Vaikuttavat aineet: Lamivudiini
Zeffix 5 mg / ml oraaliliuos
Zeffix -pakkausselosteita on saatavana seuraaville pakkauskokoille:- Zeffix 100 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Zeffix 5 mg / ml oraaliliuos
Miksi Zeffixiä käytetään? Mitä varten se on?
Zeffixin vaikuttava aine on lamivudiini.
Zeffixiä käytetään kroonisen (pitkäaikaisen) hepatiitti B -infektion hoitoon aikuisilla.
Zeffix on viruslääke, joka estää hepatiitti B -viruksen ja kuuluu nukleosidianalogisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) lääkeryhmään.
B-hepatiitin aiheuttaa virus, joka tartuttaa maksan, aiheuttaa kroonisen (pitkäaikaisen) infektion ja voi vahingoittaa maksaa. Zeffixiä voidaan käyttää potilailla, joiden maksa on vaurioitunut, mutta joka toimii edelleen normaalisti (kompensoitu maksasairaus), ja yhdessä muiden lääkkeiden kanssa potilailla, joiden maksa on vaurioitunut eikä toimi normaalisti (dekompensoitu maksasairaus).
Zeffix -hoito voi vähentää hepatiitti B -viruksen määrää kehossa. Tämän pitäisi johtaa maksavaurioiden vähenemiseen ja maksan toiminnan parantumiseen. Kaikki ihmiset eivät reagoi Zeffix -hoitoon samalla tavalla. Lääkäri tarkistaa hoidon tehokkuuden säännöllisin verikokein.
Vasta -aiheet Kun Zeffixiä ei tule käyttää
Älä ota Zeffixiä
- jos olet allerginen lamivudiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle
- Keskustele lääkärisi kanssa, jos luulet, että tämä koskee sinua.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Zeffixiä
Joillakin Zeffixiä tai muita vastaavia lääkkeitä käyttävillä ihmisillä on lisääntynyt vakavien sivuvaikutusten riski. Sinun on oltava tietoinen näistä lisäriskeistä:
- jos sinulla on joskus ollut muita maksasairauksia, kuten hepatiitti C
- jos olet vakavasti ylipainoinen (varsinkin jos olet nainen).
- Kerro lääkärillesi, jos jokin näistä koskee sinua. Saatat tarvita lisätarkastuksia, mukaan lukien verikokeet, kun käytät lääkettä.
Älä lopeta Zeffixin ottamista ilman lääkärisi neuvoa, sillä hepatiitin pahenemisen vaara on olemassa.Jos lopetat Zeffixin käytön, lääkäri seuraa sinua vähintään neljän kuukauden ajan ongelmien varalta. Tämä edellyttää verinäytteiden ottamista maksaentsyymitasojen nousun tarkistamiseksi, mikä voi viitata maksavaurioon. Katso kohdasta 3 lisätietoja Zeffixin ottamisesta.
Muiden ihmisten suojelu
Hepatiitti B -infektio leviää yhdynnässä tartunnan saaneiden ihmisten kanssa tai tartunnan saaneen veren siirron kautta (esimerkiksi vaihtamalla injektioneuloja). Zeffix ei estä hepatiitti B -infektion siirtymistä muille ihmisille. Suojaa muita ihmisiä hepatiitti B -infektiolta:
- käytä kondomia oraaliseen tai läpäisevään seksiin.
- älä vaaranna kosketusta veren kanssa - älä esimerkiksi vaihda neuloja.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Zeffixin vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös yrttilääkkeitä tai muita ilman reseptiä ostettuja lääkkeitä.
Muista kertoa lääkärillesi tai apteekkiin, jos käytät uusia lääkkeitä Zeffix -hoidon aikana.
Näitä lääkkeitä ei saa ottaa Zeffixin kanssa:
- muut lamivudiinia sisältävät lääkkeet, joita käytetään HIV -infektion hoitoon (joskus kutsutaan AIDS -virukseksi)
- emtrisitabiini, jota käytetään HIV -infektion tai hepatiitti B -virusinfektion hoitoon
- kladribiinia, jota käytetään karvasoluleukemian hoitoon
- Kerro lääkärillesi, jos sinua hoidetaan jollakin näistä lääkkeistä.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus
Jos olet raskaana, epäilet tai suunnittelet raskautta:
- keskustele Zeffixin raskauden aikana ottamisen riskeistä ja hyödyistä lääkärisi kanssa Älä lopeta Zeffixin käyttöä ilman lääkärisi neuvoa.
Ruokinta-aika
Zeffix voi erittyä rintamaitoon. Jos imetät tai aiot imettää:
- keskustele lääkärisi kanssa ennen kuin otat Zeffixiä.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Zeffix voi saada sinut tuntemaan itsesi väsyneeksi, mikä voi vaikuttaa ajokykyysi ja koneiden käyttökykyysi.
- Älä aja tai käytä koneita, jos olet väsynyt.
Zeffix sisältää sokeria ja säilöntäaineita
Jos olet diabeetikko, huomaa, että jokainen Zeffix -annos (100 mg = 20 ml) sisältää 4 g sakkaroosia.
Zeffix sisältää sakkaroosia. Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on "jokin sokeri -intoleranssi", ota yhteys lääkäriisi ennen Zeffixin ottamista. Sakkaroosi voi olla haitallista hampaillesi.
Zeffix sisältää myös säilöntäaineita (parahydroksibentsoaatteja), jotka voivat aiheuttaa allergisia reaktioita (joita voi esiintyä myös viiveellä).
Annos, antotapa ja aika Zeffixin käyttö: Annostus
Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Pysy jatkuvasti yhteydessä lääkäriisi
Zeffix auttaa hallitsemaan hepatiitti B -infektiota.
- Pidä yhteyttä lääkäriisi äläkä lopeta Zeffixin ottamista ilman lääkärisi neuvoa.
Otettava määrä
Tavanomainen Zeffix -annos on 20 ml (100 mg lamivudiinia) kerran vuorokaudessa.
Lääkäri voi määrätä pienemmän annoksen, jos sinulla on munuaisongelmia. Zeffix -oraaliliuos on saatavana ihmisille, jotka tarvitsevat suositettua pienempää annosta tai jotka eivät voi ottaa tabletteja.
- Keskustele lääkärisi kanssa, jos tämä koskee sinua.
Jos käytät jo toista lamivudiinia sisältävää lääkettä HIV -infektion hoitoon, lääkäri jatkaa sinua suuremmalla annoksella (yleensä 150 mg kahdesti vuorokaudessa), koska Zeffixin lamivudiiniannos (100 mg) ei riitä hoitoon. HIV -infektio. Jos aiot muuttaa HIV -hoitoa, keskustele asiasta ensin lääkärisi kanssa.
Niele tabletti kokonaisena veden kanssa. Zeffix voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
Jos unohdat ottaa Zeffixiä
Jos unohdat ottaa annoksen, ota se heti kun muistat. Jatka sitten hoitoa kuten ennenkin. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.
Älä lopeta Zeffixin käyttöä
Älä lopeta Zeffixin ottamista keskustelematta lääkärisi kanssa Hepatiitin pahenemisen vaara (ks. Kohta 2). Kun lopetat Zeffixin käytön, lääkäri seuraa sinua vähintään neljän kuukauden ajan ongelmien varalta. Tämä edellyttää verinäytteiden ottamista maksaentsyymitasojen nousun tarkistamiseksi, mikä voi viitata maksavaurioon.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Zeffixiä
Jos otat liikaa Zeffixiä vahingossa, ei todennäköisesti aiheuta vakavia ongelmia.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Zeffixin sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Zeffixin kliinisissä tutkimuksissa yleisesti raportoituja haittavaikutuksia olivat väsymys, hengitystieinfektiot, kurkkukipu, päänsärky, vatsavaivat ja kipu, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, maksaentsyymien ja entsyymien nousu lihaksissa (ks. Alla).
Allerginen reaktio
Nämä ovat harvinaisia (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta). Merkkejä ovat:
- silmäluomien, kasvojen tai huulten turvotus
- nielemis- tai hengitysvaikeudet.
- Ota heti yhteys lääkäriisi, jos saat näitä oireita. Lopeta Zeffixin käyttö.
Zeffixin uskotaan aiheuttavan sivuvaikutuksia
Hyvin yleinen sivuvaikutus (näitä voi esiintyä useammalla kuin yhdellä ihmisellä 10: stä), joka voi ilmetä verikokeissa, on:
- joidenkin maksaentsyymien (transaminaasien) pitoisuuden nousu, joka voi olla merkki tulehduksesta tai maksavauriosta.
Yleinen haittavaikutus (näitä voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä) on:
- kouristukset ja lihaskivut
- ihottuma tai nokkosihottuma missä tahansa kehossa
Yleinen haittavaikutus, joka voi näkyä verikokeissa, on:
- lihaksissa tuotetun entsyymin (kreatiinifosfokinaasi) tason nousu, mikä voi olla merkki kudosvauriosta.
Hyvin harvinainen haittavaikutus (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10000: sta) on:
- maitohappoasidoosi (maitohapon ylimäärä veressä).
Muut haittavaikutukset
Muita haittavaikutuksia on esiintynyt hyvin pienillä ihmisillä, mutta niiden tarkkaa esiintymistiheyttä ei tiedetä:
- lihaskudoksen hajoaminen
- maksasairauden paheneminen Zeffix -hoidon lopettamisen jälkeen tai hoidon aikana, jos hepatiitti B -virus tulee vastustuskykyiseksi Zeffixille, mikä voi olla kohtalokasta joillekin ihmisille.
Sivuvaikutus, joka voi näkyä verikokeissa, on:
- veren hyytymiseen osallistuvien solujen määrän väheneminen (trombosytopenia).
Jos havaitset haittavaikutuksia
- Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös kaikkia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. Yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa ja läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen.
Säilytä alle 30 ° C.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Muita tietoja
Mitä Zeffix sisältää
Vaikuttava aine on lamivudiini. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg lamivudiinia.
Muut aineet ovat: mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, hypromelloosi, titaanidioksidi, makrogoli 400, polysorbaatti 80, synteettiset keltaiset ja punaiset rautaoksidit.
Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkaus
Zeffix-kalvopäällysteiset tabletit toimitetaan suojapakkauksissa, jotka sisältävät 28 tai 84 tabletin alumiiniläpipainopakkauksia.
Tabletit ovat karamellinvärisiä, kalvopäällysteisiä, kapselinmuotoisia, kaksoiskuperia, ja toisella puolella on merkintä "GX CG5".
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
ZEFFIX 5 MG / ML SUULLINEN Liuos
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi ml oraaliliuosta sisältää 5 mg lamivudiinia
Apuaineet, joiden vaikutukset tunnetaan:
Sakkaroosi 20% (4 g / 20 ml)
Metyyliparahydroksibentsoaatti (E218) 1,5 mg / ml
Propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) 0,18 mg / ml
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Oraaliliuos.
Kirkas, väritön tai vaaleankeltainen.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Zeffix on tarkoitettu kroonisen hepatiitti B: n hoitoon aikuispotilaille, joilla on:
• kompensoitu maksasairaus, johon liittyy viitteitä aktiivisesta viruksen replikaatiosta, jatkuvasti kohonneet seerumin alaniiniaminotransferaasiarvot (ALAT) ja histologiset todisteet aktiivisesta maksatulehduksesta ja / tai fibroosista. Lamivudiinihoidon aloittamista tulee harkita vain, jos vaihtoehtoisen viruslääkkeen käyttöä, jolla on suurempi geneettinen vastustuskyky, ei ole saatavilla tai se on tarkoituksenmukaista (ks. Kohta 5.1).
• dekompensoitu maksasairaus yhdistelmänä toisen lääkkeen kanssa ilman ristiresistenssiä lamivudiinille (ks. Kohta 4.2).
04.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Zeffix -hoidon saa aloittaa kroonisen hepatiitti B: n hoitoon perehtynyt lääkäri.
Aikuiset: Suositeltu Zeffix -annos on 100 mg kerran vuorokaudessa.
Potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, lamivudiinia tulee aina käyttää yhdessä toisen viruslääkkeen kanssa ilman ristiresistenssiä lamivudiinille, jotta vähennetään resistenssin riskiä ja saavutetaan nopea viruksen tukahduttaminen.
Hoidon kesto: Hoidon optimaalista kestoa ei tunneta.
• potilaille, joilla on HBeAg-positiivinen krooninen hepatiitti B (CHB) ilman kirroosia, hoitoa tulee antaa vähintään 6-12 kuukautta sen jälkeen, kun HBeAg-serokonversio (HBeAg: n ja HBV-DNA: n katoaminen HBeAb: n havaitsemisen jälkeen) on vahvistettu, riskin rajoittamiseksi virologinen uusiutuminen tai kunnes HBsAg -serokonversio tai tehon heikkeneminen tapahtuu (ks. kohta 4.4). Seerumin ALAT- ja HBV -DNA -pitoisuuksia on seurattava säännöllisesti hoidon lopettamisen jälkeen myöhäisen virologisen uusiutumisen havaitsemiseksi.
• potilaille, joilla on HBeAg-negatiivinen CHB (esisydänmutantit) ilman kirroosia, hoito on annettava vähintään HBs-serokonversioon asti tai jos on näyttöä tehon heikkenemisestä. Pitkäkestoisen hoidon aikana suositellaan säännöllistä seurantaa sen varmistamiseksi, että valitun hoidon jatkaminen on potilaalle sopivaa.
• hoidon lopettamista ei suositella potilaille, joilla on dekompensoitu maksasairaus tai maksakirroosi eikä potilaille, joille on tehty maksansiirto (ks. Kohta 5.1).
Kun Zeffix -hoito lopetetaan, potilaita on seurattava säännöllisesti uusiutuvan hepatiitin varalta (ks. Kohta 4.4).
Kliininen resistenssi: potilailla, joilla on CHB, sekä HBeAg-positiivinen että HBeAg-negatiivinen, HBV: n YMDD (tyrosiini-metioniiniaspartaatti-aspartaatti) -mutantin kehittyminen voi johtaa heikentyneeseen terapeuttiseen vasteeseen lamivudiinille, mistä on osoituksena HBV-DNA: n ja ALAT-arvon lisääntyminen verrattuna aiemmille hoitotasoille. Resistenssiriskin pienentämiseksi lamivudiinihoitoa saavilla potilailla hoidon muuttamista on harkittava, jos HBV -DNA pysyy havaittavana vähintään 24 viikon hoidon jälkeen. Potilailla, joilla on HBV: n YMDD -mutantti, tämä on harkittava. Vaihtoehtoisen aineen lisääminen ilman ristiä -resistenssi lamivudiinille (ks. kohta 5.1).
Erityisryhmät
Pediatriset potilaat
Zeffixin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja alle 18 -vuotiailla nuorilla ei ole varmistettu Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa 4.4 ja 5.1, mutta annossuosituksia ei voida antaa.
Munuaisten vajaatoiminta
Potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, lamivudiinipitoisuudet seerumissa (AUC) suurenevat munuaispuhdistuman vähenemisen vuoksi. Siksi annosta on pienennettävä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml / minuutti. Jos tarvitaan alle 100 mg: n annoksia, on käytettävä Zeffix -oraaliliuosta (ks. Alla oleva taulukko 1).
Taulukko 1: Zeffix -annos potilailla, joiden munuaispuhdistuma on heikentynyt.
Käytettävissä olevat tiedot potilaista, joille suoritetaan ajoittainen hemodialyysi (enintään 4 tunnin dialyysihoito 2-3 kertaa viikossa), osoittavat, että kun lamivudiiniannoksen pienentämistä kreatiniinipuhdistuman kompensoimiseksi, dialyysin aikana ei ole muita annosmuutoksia tarvitaan.
Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista saadut tiedot, mukaan lukien potilaat, joilla on pitkälle edennyt maksasairaus ja jotka odottavat elinsiirtoa, osoittavat, että maksan vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi lamivudiinin farmakokinetiikkaan. Näiden tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ellei siihen liity munuaisten vajaatoimintaa.
Antotapa
Zeffix voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Lamivudiinia on annettu lapsille (2 -vuotiaille ja sitä vanhemmille) ja nuorille, joilla on kompensoitu krooninen hepatiitti B. Tietojen puutteen vuoksi lamivudiinin antamista tälle potilasryhmälle ei kuitenkaan tällä hetkellä suositella (ks. Kohta 5.1).
Lamivudiinin tehoa potilailla, joilla on samanaikainen Delta -hepatiitti tai hepatiitti C -infektio, ei ole osoitettu, ja varovaisuutta suositellaan.
Lamivudiinin käytöstä HBeAg-negatiivisilla (esisydänmutantti) potilailla ja potilailla, jotka saavat samanaikaisesti immunosuppressiivisia hoitoja, mukaan lukien syövän kemoterapia, on vain vähän tietoja. Lamivudiinia tulee käyttää varoen tällaisille potilaille.
Potilaita on seurattava säännöllisesti Zeffix -hoidon aikana. Seerumin ALAT- ja HBV -DNA -pitoisuuksia on seurattava kolmen kuukauden välein, ja HBeAg -positiivisilla potilailla HBeAg on arvioitava 6 kuukauden välein.
Hepatiitin puhkeaminen
Leimahdus hoidon aikana: Kroonisen hepatiitti B: n spontaanit pahenemiset ovat suhteellisen yleisiä, ja niille on ominaista ohimenevä seerumin ALAT -arvon nousu. Antiviraalisen hoidon aloittamisen jälkeen seerumin ALAT -arvo voi nousta joillakin potilailla, kun taas seerumin HBV -DNA -taso laskee. Kompensoitua maksasairautta sairastavilla potilailla seerumin ALAT -arvon nousuun ei yleensä liittynyt kohonneita seerumin bilirubiinipitoisuuksia tai merkkejä maksan vajaatoiminnasta.
Pitkäkestoisen hoidon aikana on tunnistettu HBV-viruksen alaryhmiä, joilla on heikentynyt herkkyys lamivudiinille (HBV YMDD -mutantti) .Joillakin potilailla HBV YMDD -mutantin kehittyminen voi johtaa hepatiitin pahenemiseen, mikä ilmenee pääasiassa kohonneista ALAT-arvoista ja HBV: n paluusta. DNA (ks. Kohta 4.2). Potilailla, joilla on HBV YMDD -mutantti, on harkittava toisen aineen lisäämistä ilman ristiresistenssiä lamivudiinille (ks. Kohta 5.1).
Paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen: hepatiitin akuuttia pahenemista havaittiin potilailla, jotka olivat lopettaneet hepatiitti B -hoidon, ja sen osoittivat yleensä seerumin ALAT-arvon nousu ja HBV-DNA: n uusiutuminen. Kontrolloiduissa vaiheen III tutkimuksissa, joissa ei ollut aktiivista seurantahoitoa, ALAT-arvon nousun ilmaantuvuus hoidon jälkeen (yli kolme kertaa lähtötilanteesta) oli suurempi lamivudiinia saaneilla potilailla (21%) kuin lumelääkettä saaneilla (8%). , niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli hoidon jälkeinen kohoaminen bilirubiiniarvon nousuun verrattuna, oli pienempi ja samanlainen molemmissa hoitoryhmissä. Katso lisätietoja hoidon jälkeisen ALAT-arvon nousun taajuudesta kohdasta 5.1. Suurin osa hoidon jälkeisistä ALAT-arvojen nousuista tapahtui 8–12 viikon kuluttua hoidosta. Useimmat tapahtumat olivat itsestään rajoittuneita, mutta ne tapahtuivat. joitakin kuolemia havaittiin. . t seerumin maksan toimintaa (ALAT- ja bilirubiinitasot) vähintään neljän kuukauden ajan ja sen jälkeen kliinisen käytännön edellyttämällä tavalla.
Paheneminen potilailla, joilla on dekompensoitu kirroosi: Siirteen saajat ja potilaat, joilla on dekompensoitu kirroosi, ovat suurentuneet aktiivisen viruksen replikaation riskille. Näiden potilaiden maksan vajaatoiminnan vuoksi hepatiitin uudelleenaktivoituminen lamivudiinin lopettamisen tai tehon menetyksen vuoksi hoidon aikana voi johtaa vakavaan, jopa kuolemaan johtavaan dekompensaatioon. Näitä potilaita on seurattava hepatiitti B: hen liittyvien kliinisten, virologisten ja serologisten parametrien varalta. munuaisten ja maksan toimintaan ja viruslääkkeisiin hoidon aikana (vähintään joka kuukausi) ja jos hoito lopetetaan jostain syystä, vähintään 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Seurattavien laboratorioparametrien tulisi sisältää (vähintään) seerumin ALAT, bilirubiini, albumiini, BUN, kreatiniini ja virologinen tila: HBV -antigeenit / vasta -aineet ja mahdollisuuksien mukaan HBV -seerumin DNA -pitoisuudet. Potilaita, joilla ilmenee maksan vajaatoiminnan oireita hoidon aikana tai sen jälkeen, tulee seurata useammin tarpeen mukaan.
Potilaista, joilla on todisteita hepatiitin uusiutumisesta hoidon jälkeen, ei ole riittävästi tietoa lamivudiinin uudelleen aloittamisen hyödyistä.
HIV-infektio
HIV-infektiopotilailla, jotka saavat tai tulevat saamaan lamivudiinihoitoa tai lamivudiini / tsidovudiini-yhdistelmää, HIV-infektiolle määrättyä lamivudiiniannosta (tyypillisesti 150 mg kahdesti vuorokaudessa) on säilytettävä päivä yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa). HIV-infektiopotilailla, jotka eivät tarvitse antiretroviraalista hoitoa, on olemassa HIV-mutaation riski, kun lamivudiinia käytetään yksin kroonisen hepatiitti B: n hoitoon.
Hepatiitti B: n tartunta
Hepatiitti B -viruksen siirtymisestä äidistä sikiöön ei ole tietoa lamivudiinilla hoidetuilla raskaana olevilla naisilla, vaan lapsilla on suositeltava noudattaa hepatiitti B -viruksen vastaista rokotusta.
Potilaille on kerrottava, että lamivudiinihoidon ei ole osoitettu vähentävän hepatiitti B -viruksen tartuntariskiä, joten asianmukaisia varotoimia on jatkettava.
Suvaitsemattomuus apuaineille
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasipuutos, ei tule käyttää tätä lääkettä.
Diabetespotilaan tulee muistaa, että jokainen annos oraaliliuosta (100 mg = 20 ml) sisältää 4 g sakkaroosia.
Oraaliliuos sisältää propyyli- ja metyyliparahydroksibentsoaattia. Nämä aineet voivat aiheuttaa allergisen reaktion joillakin yksilöillä. Tämä reaktio voi viivästyä.
Maitohappoasidoosi ja vaikea hepatomegalia, johon liittyy steatoosi
Nukleosidianalogien käytön yhteydessä on raportoitu maitohappoasidoositapauksia (ilman hypoksemiaa), jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan ja jotka liittyvät yleensä vaikeaan hepatomegaliaan ja maksan steatoosiin. Koska Zeffix on nukleosidianalogi, tätä riskiä ei voida sulkea pois. Nukleosidianalogit on lopetettava, jos aminotransferaasipitoisuudet nousevat nopeasti, etenevä hepatomegalia tai metabolinen / maitohappoasidoosi, jonka etiologia on tuntematon. Ei-vakavat ruoansulatuskanavan oireet, kuten pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu, voivat olla merkki maitohappoasidoosin kehittymisestä . Vakavia tapauksia, joskus kuolemaan johtaneita, on liitetty haimatulehdukseen, maksan vajaatoimintaan / rasvamaksaan, munuaisten vajaatoimintaan ja kohonneisiin seerumin laktaattitasoihin. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä nukleosidianalogeja potilaille (erityisesti lihaville naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai muita tunnettuja maksasairauden ja rasvasairauden riskitekijöitä (mukaan lukien jotkin lääkkeet ja alkoholi). Potilaat, joilla on samanaikaisesti hepatiitti C -infektio ja joita hoidetaan alfainterferonilla ja ribaviriinilla, voivat aiheuttaa erityisen riskin. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti.
Mitokondrioiden toimintahäiriö
On osoitettu, että sekä nukleosidi- että nukleotidianalogit ovat in vivo että in vitro aiheuttaa vaihtelevaa mitokondrioiden vaurioita. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä on raportoitu vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille kohdussa ja / tai syntymän jälkeen. Tärkeimmät raportoidut haittatapahtumat ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia), aineenvaihduntahäiriöt (hyperlaktatemia ja hyperlipasemia). Viivästyneitä neurologisia häiriöitä (hypertonia, kouristukset, käyttäytymishäiriöt) on raportoitu. Neurologiset häiriöt voivat olla ohimeneviä tai pysyviä. Jokainen lapsi paljastettiin kohdussa nukleosidi- ja nukleotidianalogeille, tulee suorittaa kliininen ja laboratorioseuranta ja niitä on seurattava perusteellisesti mahdollisten mitokondrioiden toimintahäiriöiden varalta, jos niihin liittyviä merkkejä ja oireita ilmenee.
Zeffixiä ei saa ottaa muiden lamivudiinia sisältävien tai emtrisitabiinia sisältävien lääkkeiden kanssa.
Lamivudiinin ja kladribiinin yhdistelmää ei suositella (ks. Kohta 4.5).
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.
Metabolisten vuorovaikutusten todennäköisyys on vähäinen, koska aineenvaihdunta on vähäistä, plasman proteiineihin sitoutuminen on vähäistä ja aine melkein kokonaan poistuu munuaisten kautta muuttumattomana.
Lamivudiini eliminoituu pääasiassa aktiivisen kationisen erityksen kautta. Yhteisvaikutusten mahdollisuus muiden samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa on otettava huomioon, varsinkin jos niiden ensisijainen eliminaatioreitti on aktiivinen munuaisten eritys orgaanisen kationin kuljetusjärjestelmän, esim. Trimetopriimin, kautta. Muut lääkevalmisteet (esim. Ranitidiini, simetidiini) eliminoituvat vain osittain tällä mekanismilla, eikä niiden ole osoitettu olevan vuorovaikutuksessa lamivudiinin kanssa.
Pääasiassa aktiivisen orgaanisen anionijärjestelmän tai glomerulussuodatuksen kautta erittyvät aineet eivät juurikaan aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia lamivudiinin kanssa. Trimetopriimin / sulfametoksatsolin 160 mg / 800 mg antaminen johtaa lamivudiinipitoisuuden nousuun plasmassa noin 40%. Lamivudiini ei vaikuta trimetopriimin tai sulfametoksatsolin farmakokinetiikkaan. Lamivudiinin annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa, ellei potilaalla ole munuaisten vajaatoimintaa.
Tsidovudiinin Cmax -arvon (28%) lievää nousua havaittiin annettaessa yhdessä lamivudiinin kanssa; kokonaisaltistus (AUC) ei kuitenkaan muutu merkittävästi tsidovudiinilla ei ole vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).
Lamivudiinilla ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia alfa-interferonin kanssa, kun näitä kahta lääkevalmistetta annetaan samanaikaisesti, mutta virallisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.
Kladribiini: in vitro lamivudiini estää kladribiinin solunsisäistä fosforylaatiota, mikä voi johtaa kladribiinin tehon menettämisen riskiin yhdistettynä kliinisessä ympäristössä.
Jotkut todisteet tukevat myös mahdollista vuorovaikutusta lamivudiinin ja kladribiinin välillä. Siksi lamivudiinin ja kladribiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. Kohta 4.4).
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Suuri määrä tietoja raskaana olevista naisista (yli 1000 altistustapausta) ei viittaa epämuodostumiin liittyvään toksisuuteen. Zeffixiä voidaan käyttää raskauden aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.
Potilailla, jotka saavat lamivudiinia ja tulevat myöhemmin raskaaksi, on harkittava hepatiitin uusiutumisen mahdollisuutta lamivudiinihoidon lopettamisen jälkeen.
Ruokinta-aika
Koska yli 130 äiti / lapsi-paria hoidetaan HIV-infektion takia, lamivudiinipitoisuudet rintaruokituilla imeväisillä ovat HIV-hoitoa saaneilta äideiltä erittäin alhaiset (noin 0,06-4% äidin seerumin pitoisuuksista) ja pienenevät asteittain havaitsemattomille tasoille imetyksen aikana. vauvat täyttävät 24 viikkoa. Imetettävän lapsen nauttima lamivudiinin kokonaismäärä on hyvin pieni, ja siksi tämä todennäköisesti johtaa altistumisiin, joilla on optimaalista heikompi viruslääke. Äidin hepatiitti B ei aiheuta imetyksen vasta -aiheita, jos vauvaa hoidetaan riittävästi hepatiitti B: n ehkäisyyn syntymähetkellä eikä ole näyttöä siitä, että lamivudiinin alhainen pitoisuus rintamaidossa aiheuttaisi haittavaikutuksia imetettäville lapsille. hoitoa imettäville äideille, joita hoidetaan lamivudiinilla HBV: n hoitoon ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidon hyödyt äidille. Jos HBV-tartunta siirtyy äidiltä, huolimatta riittävästä ennaltaehkäisystä, imetyksen keskeyttämistä on harkittava, jotta lamivudiinille vastustuskykyisten mutanttien esiintymisen riski vastasyntyneellä pienenee.
Hedelmällisyys
Tietoja ei saatavilla.
Mitokondrioiden toimintahäiriö
On osoitettu, että sekä nukleosidi- että nukleotidianalogit ovat in vivo että in vitro aiheuttaa vaihtelevaa mitokondrioiden vaurioita. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä on raportoitu vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille kohdussa ja / tai syntymän jälkeen (ks. kohta 4.4).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.
04.8 Haittavaikutukset
Haittavaikutusten ja laboratoriohäiriöiden ilmaantuvuus (lukuun ottamatta ALAT- ja CPK -arvojen nousua, katso alla) oli samanlainen lumelääkettä ja lamivudiinia saaneiden potilaiden välillä. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat huonovointisuus ja väsymys, hengitystieinfektiot, kurkkukipu ja nielurisan epämukavuus, päänsärky, vatsakipu tai -kouristukset, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli.
Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet luokitellaan vain niille haittavaikutuksille, joiden katsotaan ainakin mahdollisesti syy -yhteydellä lamivudiiniin. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 a
Haittavaikutusten yleisyysluokat perustuvat ensisijaisesti kokemuksiin kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui yhteensä 1171 kroonista hepatiitti B -potilasta, jotka saivat lamivudiinia 100 mg.
* Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa havaittu esiintymistiheys lamivudiiniryhmässä ei ollut suurempi kuin lumeryhmässä havaittu.
Haimatulehdustapauksia ja perifeerisiä neuropatioita (tai parestesioita) on raportoitu HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla ei havaittu eroa näiden tapahtumien esiintyvyydessä lamivudiinia ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä.
Maitohappoasidoosia, joskus kuolemaan johtaneita tapauksia, jotka liittyvät yleensä vaikeaan hepatomegaliaan ja maksan steatoosiin, on raportoitu HIV -potilaiden yhdistelmähoidon aikana nukleosidianalogien kanssa.
Harvinaisia maitohappoasidoositapauksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu lamivudiinilla hepatiitti B: n hoitoon.
04.9 Yliannostus
Lamivudiinin anto erityisen suurina annoksina akuuteissa eläinkokeissa ei aiheuttanut elintoksisuutta. Akuutin oraalisen yliannostuksen seurauksista ihmisillä on vain vähän tietoja.Kuolemia ei tapahtunut ja potilaat toipuivat.Yliannostuksen jälkeen ei havaittu erityisiä merkkejä tai oireita.
Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava ja hänelle on annettava asianmukainen tavanomainen tukihoito. Jatkuvaa hemodialyysiä, vaikka sitä ei ole tutkittu, voidaan käyttää yliannostuksen hoidossa, koska lamivudiini on dialysoitavissa.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: viruslääkkeet systeemiseen käyttöön, nukleosidit ja nukleotidit käänteiskopioijaentsyymin estäjät.
ATC -koodi: J05AF05.
Lamivudiini on viruslääke, joka on aktiivinen hepatiitti B -virusta vastaan kaikissa testatuissa solulinjoissa ja kokeellisesti tartunnan saaneilla eläimillä.
Sekä terveissä että tartunnan saaneissa soluissa lamivudiini metaboloituu sen trifosfaattijohdannaiseksi (TP), joka on kanta -aineen aktiivinen muoto. Trifosfaatin solunsisäinen puoliintumisaika maksasoluissa on 17-19 tuntia in vitro. Lamivudiini-TP toimii HBV-viruspolymeraasin substraattina.
Viruksen DNA: n muodostumista estää lamivudiini-TP: n sisällyttäminen ketjuun ja sen lopettaminen.
Lamivudine-TP ei häiritse deoksinukleotidien normaalia solujen metaboliaa. Se on myös vain heikko nisäkkäiden DNA -polymeraasien alfa ja beeta estäjä. Lisäksi lamivudiini-TP: llä ei ole juurikaan vaikutusta nisäkässolujen DNA-pitoisuuteen.
Analyyseissä aineiden mahdollisista vaikutuksista mitokondrioiden rakenteeseen ja DNA -pitoisuuteen ja toimintaan lamivudiinilla ei havaittu olevan havaittavia toksisia vaikutuksia. Sillä on hyvin pieni potentiaali vähentää mitokondrioiden DNA -pitoisuutta, sitä ei sisällytetä mitokondrioiden DNA: han pysyvästi eikä se toimi mitokondrioiden DNA -polymeraasi gamman estäjänä.
Kliininen kokemus
Kokemus potilaista, joilla on HBeAg -positiivinen CHB ja kompensoitu maksasairaus: Kontrolloiduissa tutkimuksissa yhden vuoden lamivudiinihoito tukahdutti merkittävästi HBV-DNA: n replikaation [34-57% potilaista oli testin havaitsemisrajojen alapuolella (Abbott Genostics -liuoksen hybridisaatiotesti, LLOD pg / ml)], normalisoidut ALAT-tasot (40--72 % potilaista), indusoitu HBeAg-serokonversio (HBeAg: n häviäminen ja HBeAb: n havaitseminen ja HBV-DNA: n menetys [tavanomaisilla testeillä], 16-18%: lla potilaista), parantunut histologinen kuva (38-52% potilaista oli ≥ 2 pisteen lasku Knodellin histologisen aktiivisuusindeksin [HAI] mukaan) ja vähentynyt eteneminen fibroosiin (3–17%: lla potilaista) ja eteneminen kirroosiin.
Pitkäaikainen lamivudiinihoito kahden vuoden ajan potilailla, jotka eivät pystyneet saavuttamaan HBeAg-serokonversiota ensimmäisten vuoden kontrolloiduissa tutkimuksissa, osoittivat edelleen parantavan sillan fibroosia. Potilailla, joilla oli HBV YMDD -mutantti, 41/82 (50%) potilaalla maksan tulehdusparametrit paranivat, 40/56 (71%) potilaalla ilman HBV YMDD -mutanttia parani. Sillan fibroosin paraneminen tapahtui 19/30 (63%) potilaalla, joilla ei ollut YMDD -mutanttia, ja 22/44 (50%) potilaalla, joilla oli mutantti. Viidellä prosentilla (3/56) potilaista, joilla ei ollut YMDD-mutanttia, ja 13 prosentilla (11/82) potilaista, joilla oli YMDD-mutantti, maksan tulehdusparametrit pahenivat verrattuna hoitoa edeltävään tilanteeseen. Kirroosiin eteneminen tapahtui 4/68 (6%) potilaalla, joilla oli YMDD -mutantti, kun taas yksikään potilas ilman mutanttia ei edennyt kirroosiin.
Aasian potilailla tehdyssä laajennetussa hoitotutkimuksessa (NUCB3018) HBeAg-serokonversioprosentti ja ALAT-arvon normalisoitumisaste 5 vuoden hoitojakson lopussa olivat 48% (28/58) ja 47% (15/32). HBeAg -serokonversio lisääntyi potilailla, joilla oli kohonnut ALAT -taso: 77%: lla (20/26) potilaista, joiden ALAT oli> 2 ULN ennen hoitoa, oli serokonversio. Viiden vuoden lopussa kaikilla potilailla oli HBV-DNA-tasoja, jotka eivät olleet havaittavissa tai olivat alle hoitoa edeltäneiden tasojen.
YMDD -mutantin läsnäolon perusteella jaetun tutkimuksen lisätulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2: 5 vuoden teho - tulokset perustuvat YMDD -mutantin läsnäoloon / poissaoloon (aasialainen tutkimus) NUCB3018
1. YMDD-mutanteiksi merkityt potilaat olivat niitä, joiden HBV-YMDD-mutantti oli ≥ 5% vähintään yhden vuosittaisen testin aikana 5 vuoden aikana. Ei-YMDD-mutantteiksi luokiteltuja potilaita, joiden villi HBV-virusprosentti oli> 95% vuosittaiset testit 5 vuoden tutkimusjakson aikana.
2. normin ylärajat
3. Abbott Genostics Solution Hybridization Test (LLOD)
4. Chiron Quantiplex -testi (LLOD 0,7 Meq / ml)
YMDD -mutantin läsnäoloon perustuvia vertailutietoja oli saatavilla myös histologiseen analyysiin, mutta vain enintään kolmeksi vuodeksi.Potilailla, joilla oli HBV YMDD -mutantti, 18/39 (46%): lla oli parantunut nekroinflammatorinen aktiivisuus ja 9/39 (23) Potilailla, joilla ei ollut mutanttia, 20/27: llä (74%) oli parantunut nekroinflammatorinen aktiivisuus ja 2/27 (7%) paheni.
HBeAg-serokonversion jälkeen serologinen vaste ja kliininen remissio kestävät yleensä lamivudiinihoidon lopettamisen jälkeen. Serokonversion jälkeen voi kuitenkin esiintyä uusiutumista. Pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa potilailla, joilla oli aikaisemmin tapahtunut serokonversio ja jotka olivat lopettaneet lamivudiinin, ilmeni myöhäinen virologinen uusiutuminen. 39% potilaista. Siksi HBeAg -serokonversion jälkeen potilaita on seurattava säännöllisesti serologisten ja kliinisten vasteiden säilymisen arvioimiseksi. Pitkäaikainen serologinen vaste säilyy. Hoitoa uudelleen lamivudiinilla tai vaihtoehtoisella viruslääkkeellä on harkittava HBV: n kliinisen hallinnan palauttamiseksi. .
Potilailla, joita seurattiin enintään 16 viikon ajan yhden vuoden hoidon lopettamisen jälkeen, ALAT-arvon kohoamista hoidon jälkeen havaittiin useammin lamivudiinia saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla. Taulukossa 3 esitetään vertailu hoidon jälkeisestä ALAT-arvon noususta viikolla 52 ja viikolla 68 potilailla, jotka lopettivat lamivudiinin käytön viikolla 52 ja potilailla, jotka saivat lumelääkettä koko hoitojakson ajan. hoito ALAT -arvon nousu ja kohonnut bilirubiinipitoisuus olivat alhaiset ja samankaltaiset potilailla, jotka saivat sekä lamivudiinia että lumelääkettä.
Taulukko 3: ALAT-arvon nousu hoidon jälkeen kahdessa aikuisilla tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa
* Jokainen potilas voidaan edustaa yhdessä tai useammassa luokassa
† Verrattavissa asteen 3 toksisuuteen WHO: n muokattujen kriteerien mukaan
ULN = normaalin yläraja
Kokemus potilaista, joilla on CHB HBeAg -negatiivisuus: Alustavat tiedot osoittavat, että lamivudiinin teho HBeAg -negatiivisilla CHB -potilailla on samanlainen kuin HBeAg -positiivisilla CHB -potilailla, ja 71%: lla potilaista HBV -DNA -esto oli alle testin havaitsemisrajan, 67% ALAT -arvon normalisoitui ja 38% parani HAI: ssa vuoden kuluttua hoidosta. Kun lamivudiini lopetettiin, useimmat potilaat (70%) osoittivat viruksen replikaation uudelleen alkavan. Tiedot ovat peräisin lamivudiinilla hoidetuista HBeAg -negatiivisista potilaista tehdystä pitkäaikaistutkimuksesta (NUCAB3017).Kahden vuoden hoidon jälkeen tässä tutkimuksessa ALAT -arvo normalisoitui ja HBV -DNA: ta ei havaittu 30/69 (43%) ja 32/68 (47%) potilaalla, kun taas nekroinflammatorisen pistemäärän paraneminen korostui 18/49 (37%) ) potilaille. Potilailla, joilla ei ollut HBV YMDD -mutanttia, 14/22 (64%) potilaalla nekroinflammatorinen indeksi parani ja 1/22 (5%) potilaalla oli huonontunut verrattuna hoitoa edeltävään tilanteeseen. Potilailla, joilla oli mutantti, 4/26 (15%) potilaalla nekroinflammatorinen indeksi parani ja 8/26 (31%) potilaalla paheni verrattuna hoitoa edeltävään tilanteeseen. Kumpikaan potilas ei edennyt kirroosiin.
HBV YMDD -mutantin hätätilanne ja vaikutus hoitovasteeseen: lamivudiinimonoterapia johtaa HBV YMDD -mutantin valintaan noin 24%: lla potilaista vuoden hoidon jälkeen, mikä kasvaa 69%: iin 5 vuoden hoidon jälkeen. HBV YMDD -mutantin kehittyminen liittyy joidenkin potilaiden hoitovasteeseen kuten HBV -DNA: n nousu ja ALAT -arvon nousu aiempiin tasoihin verrattuna hoidon aikana, hepatiitin merkkien ja oireiden eteneminen ja / tai maksan nekroinflammaatioindeksien paheneminen. HBV -YMDD -mutanttia sairastavien potilaiden optimaalista hoitoa ei ole vielä vahvistettu ( ks. kohta 4.4).
Kaksoissokkotutkimuksessa potilaille, joilla oli HBV YMDD -mutantti CHB ja kompensoitu maksasairaus (NUC20904) ja joiden virologinen ja biokemiallinen vaste lamivudiinille oli heikentynyt (n = 95), lisättiin 10 mg adefoviiridipivoksiilia kerran vuorokaudessa. lamivudiini 100 mg: n hoito -ohjelma 52 viikon ajan johti HBV -DNA: n mediaanipitoisuuden laskuun 4,6 log10 kopiota / ml verrattuna mediaanilisään 0,3 log10 kopiota / ml potilailla, jotka saivat pelkkää lamivudiinia. ALAT -arvot normalisoituvat 31%: lla (14/45) yhdistelmähoitoa saaneista potilaista verrattuna 6%: iin (3/47) pelkästään lamivudiinia saaneista potilaista. Virussuppressio säilyi (jatkotutkimus NUC20917) yhdistelmähoidolla toisen hoitovuoden aikana viikolla 104 potilaiden virologisen ja biokemiallisen vasteen parantamisen myötä.
Retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa määritettiin HBV -DNA: n kohoamiseen liittyviä tekijöitä, 159 HBeAg -positiivista aasialaista potilasta hoidettiin lamivudiinilla ja seurattiin keskimäärin vähintään 30 kuukautta. Niillä potilailla, joiden HBV -DNA -pitoisuus oli yli 200 kopiota / ml 6 kuukauden (24 viikon) lamivudiinihoidon aikana, oli 60% mahdollisuus kehittää YMDD -mutantti verrattuna 8%: iin potilaista, joilla oli alhaisempi HBV -DNA -taso. 200 kopiota / ml 24 viikkoa lamivudiinihoitoa YMDD -mutantin kehittymisen riski oli 63% verrattuna 13%: iin, kun raja oli 1000 kopiota / ml (NUCB3009 ja NUCB3018).
Kokemusta potilaista, joilla on dekompensoitu maksasairaus: lumelääkekontrolloituja tutkimuksia ei tehty potilailla, joilla oli dekompensoitu maksasairaus, koska niitä pidettiin sopimattomina. Kontrolloimattomissa tutkimuksissa, joissa lamivudiinia annettiin ennen elinsiirtoa ja sen aikana, HBV -DNA: n "tehokas tukahduttaminen ja ALAT -arvon normalisoituminen osoitettiin. Kun lamivudiinihoitoa jatkettiin elinsiirron jälkeen, HBV: n aiheuttama elinsiirron uudelleeninfektion määrä väheni. HBsAg-menetys ja yhden vuoden eloonjäämisaste 76-100%.
Kuten odotettiin, samanaikaisen immunosuppression vuoksi HBV YMDD -mutanttien puhkeamisaste 52 viikon hoidon jälkeen oli korkeampi (36% - 64%) maksansiirtopopulaatiossa kuin immuunivasteisiin CHB -potilaisiin (14% - 32%).
Neljäkymmentä potilasta (HBeAg-negatiivinen tai HBeAg-positiivinen), joilla oli joko dekompensoitu maksasairaus tai HBV: n uusiutuminen maksansiirron jälkeen ja YMDD-mutantti, otettiin mukaan avoimeen tutkimusryhmään NUC20904.Lisäksi 10 mg adefoviiridipivoksiilia kerran vuorokaudessa nykyisen lamivudiinihoidon mukaisesti 100 mg 52 viikon ajan, HBV-DNA: n mediaani laski 4,6 log10 kopiota / ml. Maksan toiminta parani myös vuoden hoidon jälkeen. Virusten tukahduttaminen säilyi (jatkotutkimus NUC20917) yhdistelmähoidon aikana toisena hoitovuonna viikolla 104 ja useimmilla potilailla maksan toiminnan markkerit paranivat ja he saivat edelleen hyötyä kliinisestä hoidosta.
Kokemus CHB -potilaista, joilla on pitkälle edennyt fibroosi tai kirroosi: lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 651 potilasta, joilla oli kliinisesti kompensoitu krooninen hepatiitti B ja histologisesti vahvistettu fibroosi tai kirroosi, lamivudiinihoito (mediaani 32 kuukautta) alensi merkittävästi taudin etenemistä (34/436, 7,8% lamivudiinilla vs. 38/ 215, 17,7% lumelääkettä saaneilla, p = 0,001), mikä näkyy merkittävästi pienentyneenä niiden potilaiden osuudessa, joilla oli kohonnut Child-Pugh-arvo (15/436, 3, 4% verrattuna 19/215, 8,8%, p = 0,023) tai joilla on kehittynyt maksasolukarsinooma (17/436, 3,9% verrattuna 16/215, 7,4%, p = 0,047). Taudin yleinen etenemisprosentti lamivudiiniryhmässä oli korkeampi potilailla, joilla oli HBV YMDD -mutantti (23/209, 11%) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut läsnä HBV YMDD -mutanttia (11/221, 5%). Kuitenkin taudin eteneminen YMDD -mutanttipotilailla lamivudiiniryhmässä oli pienempi kuin taudin eteneminen lumeryhmässä (23/209, 11% vs. 38/214, 18%). Vahvistettu HBeAg -serokonversio tapahtui 47%: lla (118/252) lamivudiinilla hoidetuista ja 93%: sta (320/345) lamivudiinia käyttäneistä HBV -DNA -negatiivisia (VERSANT [versio 1], bDNA -testi, LLOD)
Kokemus lapsilla ja nuorillaLamivudiinia annettiin lapsille ja nuorille, joilla oli kompensoitu CHB, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 286 2–17-vuotiasta potilasta. Tämä väestö koostui enimmäkseen lapsista, joilla oli minimaalinen hepatiitti B. Annosta 3 mg / kg kerran vuorokaudessa (enintään 100 mg vuorokaudessa) on käytetty 2-11 -vuotiailla lapsilla ja annosta 100 mg kerran vuorokaudessa 12 -vuotiailla tai sitä vanhemmilla nuorilla. Tämä määritys on vahvistettava edelleen. Ero HBeAg -serokonversioindekseissä (HBeAg- ja HBV -DNA: n häviäminen HBeAb: n havaitsemisen jälkeen) plasebo- ja lamivudiiniryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä tässä populaatiossa (vuoden kuluttua indeksit olivat 13% (12/95) lumeryhmässä verrattuna Lamivudiiniryhmässä 22% (42/191); p = 0,057). 24 kuukauden ajan.
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
Imeytyminen: Lamivudiini imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta, ja suun kautta otettavan lamivudiinin hyötyosuus aikuisilla on normaalisti 80-85%. Suun kautta annetun annoksen jälkeen keskimääräinen aika huippupitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen huippupitoisuudessa (Cmax) on noin 1 tunti. Terapeuttisilla annoksilla eli 100 mg / vrk Cmax on luokkaa 1,1-1,5 mcg / ml ja vähimmäisarvot 0,015-0,020 mcg / ml.
Lamivudiinin samanaikainen käyttö ruoan kanssa johtaa Tmax-arvon viivästymiseen ja Cmax-arvon laskuun (pienenee jopa 47%). Koska lamivudiinin imeytymisnopeus (AUC: sta laskettuna) ei kuitenkaan muutu, lamivudiini voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman.
Jakautuminen: Laskimonsisäisen annon jälkeen tehdyt tutkimukset osoittavat, että keskimääräinen jakautumistilavuus on 1,3 l / kg. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisilla annosalueilla ja plasman sitoutumisprosentti albumiiniin on pieni.
Rajoitetut tiedot osoittavat, että lamivudiini pääsee keskushermostoon ja saavuttaa aivo -selkäydinnesteen. Keskimääräinen suhde CSF-lamivudiinipitoisuuden ja seerumin välillä 2-4 tuntia oraalisen annon jälkeen on noin 0,12.
Biotransformaatio: Lamivudiini erittyy muuttumattomana pääasiassa munuaisten kautta. Koska maksan aineenvaihdunta on rajallista (5–10%) ja plasman proteiineihin sitoutuminen vähenee, muiden aineiden metabolisten yhteisvaikutusten todennäköisyys lamivudiinin kanssa on pieni.
Eliminaatio: Lamivudiinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 0,3 l / h / kg. Keskimääräinen eliminaatioaika on 5–7 tuntia. Lamivudiini erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan glomerulussuodatuksen ja aktiivisen erityksen (orgaaninen kationinsiirtojärjestelmä) kautta. Munuaispuhdistuma muodostaa 70% lamivudiinin eliminaatiosta.
Erityiset potilasryhmät: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyt tutkimukset osoittavat, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa lamivudiinin eliminaatioon.Potilaiden, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml / min, annosta on pienennettävä (ks. Kohta 4.2).
Maksan vajaatoiminta ei vaikuta lamivudiinin farmakokinetiikkaan. Rajoitetut tiedot maksansiirtopotilaista osoittavat, että maksan vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi lamivudiinin farmakokinetiikkaan, ellei siihen liity munuaisten vajaatoimintaa.
Lamivudiinin farmakokineettisen profiilin perusteella voidaan ajatella, että iäkkäillä potilailla normaalilla ikääntymisellä ja samanaikaisella munuaisten toiminnan heikkenemisellä ei ole merkittävää kliinistä vaikutusta lamivudiinialtistukseen, jos jätetään pois potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml / min (ks. Kohta 4.2).
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Eläintoksisuustutkimuksissa lamivudiinin antaminen suurina annoksina ei liittynyt asiaankuuluvaan elintoksisuuteen. Suuremmilla annoksilla havaittiin vähäisiä vaikutuksia maksan ja munuaisten toiminnan indikaattoreihin sekä satunnaista maksan painon laskua.
Erytrosyyttien ja neutrofiilien määrän väheneminen todettiin kliinisesti todennäköisesti merkittävimmäksi vaikutukseksi, jota on harvoin raportoitu kliinisissä tutkimuksissa.
Lamivudiini ei ollut mutageeninen bakteeritesteissä, mutta kuten monet nukleosidianalogit, se osoitti aktiivisuutta sytogeneettisessä testissä in vitro ja hiiren lymfoomatestissä. Lamivudiini ei ole genotoksinen in vivo annoksilla, jotka aiheuttavat plasman pitoisuuksia noin 60-70 kertaa korkeammat kuin kliinisessä ympäristössä odotetut plasmatasot. Mutageenisena aktiivisuutena in vitro lamivudiinipitoisuutta ei vahvistettu testeillä in vivo, Tästä seuraa, että lamivudiinin ei odoteta aiheuttavan genotoksista riskiä hoidossa oleville potilaille.
Eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset eivät ole osoittaneet teratogeenisuutta eikä vaikutusta uroksen tai naaraan hedelmällisyyteen.Kun lamivudiini annetaan tiineille kaneille altistustasoilla, jotka ovat verrattavissa ihmisiin, indusoi alkion kuolleisuuden varhaisessa vaiheessa. Tätä ei tapahdu rotilla edes erittäin suurilla systeemisillä altistuksilla.
Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa lamivudiinilla ei havaittu karsinogeenisuutta.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Sakkaroosi (20% w / v)
Metyyliparahydroksibentsoaatti (E218)
Propyyliparahydroksibentsoaatti (E216)
Sitruunahappo (vedetön)
Propyleeniglykoli
Natriumsitraatti
Keinotekoinen mansikan maku
Keinotekoinen banaanin maku
Puhdistettua vettä
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
2 vuotta.
Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 1 kuukausi
06.4 Säilytys
Säilytä alle 25 ° C: n lämpötilassa
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
Pakkaus, joka sisältää 240 ml lamivudiinioksidiliuosta läpinäkymättömässä valkoisessa suuritiheyksisessä polyeteeni (HDPE) -pullossa, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenisuljin. Pakkaus sisältää myös polyeteeniruiskun sovittimen ja 10 ml: n oraalisen annosteluruiskun, joka koostuu lieriömäisestä polypropeenirungosta (ml -asteikolla) ja polyeteenimäntästä.
Oraalinen ruisku on tarkoitettu annostelemaan tarkasti määrätyn määrän oraaliliuosta. Käyttöohjeet ovat pakkauksen liitteenä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääke on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Iso -Britannia
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/99/114/003
034506030
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. heinäkuuta 1999
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 27. elokuuta 2009
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Tammikuu 2014
