Vaikuttavat aineet: Leflunomidi
Arava 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
Arava -pakkausselosteita on saatavana seuraaville pakkauskoille:- Arava 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Arava 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Arava 100 mg kalvopäällysteiset tabletit
Miksi Aravaa käytetään? Mitä varten se on?
Arava kuuluu antireumaattisten lääkkeiden ryhmään. Sisältää vaikuttavana aineena leflunomidia.
Aravaa käytetään aikuispotilaiden hoitoon, joilla on aktiivinen nivelreuma tai aktiivinen nivelpsoriaasi.
Nivelreuman oireita ovat niveltulehdus, turvotus, liikkumisvaikeudet ja kipu.Muut oireet, jotka voivat vaikuttaa koko kehoon, ovat ruokahaluttomuus, kuume, voiman menetys ja anemia (punasolujen väheneminen).
Aktiivisen psoriaattisen niveltulehduksen oireita ovat niveltulehdus, turvotus, liikkumisvaikeudet, kipu ja punaisen, hilseilevän ihon laikut (ihovauriot).
Vasta -aiheet Milloin Aravaa ei tule käyttää
Älä ota Aravaa:
- jos sinulla on koskaan ollut allerginen reaktio leflunomidille (erityisesti vaikea ihoreaktio, johon usein liittyy kuumetta, nivelkipua, ihon punaisia laikkuja tai rakkuloita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä) tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle
- jos sinulla on maksavaivoja,
- jos sinulla on vaikeita tai kohtalaisia munuaisongelmia,
- jos sinulla on erittäin alhainen veren proteiinimäärä (hypoproteinemia),
- jos sinulla on jokin immuunijärjestelmään vaikuttava ongelma (esimerkiksi AIDS),
- jos sinulla on jokin luuydinongelma tai jos punasolujen tai valkosolujen määrä on alhainen tai jos verihiutaleiden määrä on alhainen,
- jos sinulla on vaikea infektio,
- jos olet raskaana, haluat tulla raskaaksi tai imetät.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Aravaa
Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen kuin käytät Aravaa
- jos sinulla on koskaan ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
- jos sinulla on joskus ollut tuberkuloosi tai jos olet ollut läheisessä yhteydessä jonkun kanssa, jolla on tai on ollut tuberkuloosi. Lääkäri voi tehdä testejä sen selvittämiseksi, onko sinulla tuberkuloosi.
- jos olet mies ja aiot hankkia lapsen. Koska Arava p: n siirtymistä siemennesteeseen ei voida sulkea pois, Arava -hoidon aikana on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää. ,
Miesten, jotka haluavat isätä lapsen, tulee ottaa yhteyttä lääkäriinsä, joka voi neuvoa heitä lopettamaan Aravan käytön ja ottamaan tiettyjä lääkkeitä Aravan poistamiseksi nopeasti ja riittävästi kehosta.Sen jälkeen he saavat verikokeen varmistaakseen, että Arava on riittävästi poistetaan kehosta, ja lopulta joudutaan odottamaan vähintään kolme kuukautta ennen lisääntymistä.
Arava voi harvoin aiheuttaa ongelmia veren, maksan, keuhkojen tai käsivarsien tai jalkojen hermoissa. Arava voi myös aiheuttaa vakavia allergisia reaktioita (mukaan lukien lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita [DRESS]) tai lisätä vakavien infektioiden esiintyvyyttä Lisätietoja on kohdassa 4 (Mahdolliset haittavaikutukset).
DRESS-oireyhtymä alkaa flunssan kaltaisilla oireilla ja ihottumalla kasvoilla, sitten laajalla ihottumalla, johon liittyy kuumetta, kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia ja eräitä valkosoluja (eosinofilia) verikokeissa ja suurentuneista imusolmukkeista.
Ennen Aravan ottamisen aloittamista ja hoidon aikana lääkäri määrää verikokeita verisolujen ja maksan seuraamiseksi säännöllisin väliajoin. Lääkärisi tarkistaa myös verenpaineesi säännöllisesti, koska Arava voi nostaa verenpainetta.
Lapset ja nuoret
Aravaa ei suositella käytettäväksi lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Aravan vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä. Tämä koskee myös ilman reseptiä ostettuja lääkkeitä.
Nämä tiedot ovat erityisen tärkeitä, jos käytät:
- muut nivelreuman hoitoon käytettävät lääkkeet, kuten malarialääkkeet (esim. klorokiini ja hydroksiklorokiini), kulta -suolat lihakseen tai suun kautta, dpenisillamiini, atsatiopriini ja muut immunosuppressiiviset lääkkeet (esim. metotreksaatti), koska näitä yhdistelmiä ei suositella,
- varfariinia ja muita veren ohentamiseen käytettäviä suun kautta otettavia lääkkeitä, koska seurantaa tarvitaan tämän lääkkeen sivuvaikutusten riskin vähentämiseksi
- teriflunomidi multippeliskleroosiin
- repaglinidi, pioglitatsoni, nateglinidi tai rosiglitatsoni diabeteksen hoitoon
- daunorubisiini, doksorubisiini, paklitakseli tai topotekaani syöpään
- duloksetiini masennukseen, virtsankarkailuun tai munuaissairauteen diabeetikoilla
- alosetroni vaikean ripulin hoitoon
- teofylliini astmaan
- tisanidiini, rentouttaa lihaksia
- suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (sisältävät etinyyliestradiolia ja levonorgestreelia)
- kefakloori, bentsyylipenisilliini (penisilliini G), siprofloksasiini infektioiden hoitoon
- indometasiini, ketoprofeeni kivun tai tulehduksen hoitoon
- furosemidi sydänsairauksiin (diureetti, virtsaamispilleri)
- tsidovudiinia HIV -infektion hoitoon
- rosuvastatiini, simvastatiini, atorvastatiini, pravastatiini hyperkolesterolemian (korkea kolesteroli) hoitoon
- sulfasalatsiini tulehdukselliseen suolistosairauteen tai nivelreumaan
- kolestyramiinilääke (jota käytetään alentamaan kolesterolia) tai aktiivihiili, koska nämä lääkkeet voivat vähentää Aravan imeytymistä elimistöön,
Jos käytät jo ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) ja / tai kortikosteroideja, voit jatkaa niiden käyttöä Arava-hoidon aloittamisen jälkeen.
Rokotukset
Jos sinun on rokotettava, kysy neuvoa lääkäriltäsi. Tiettyjä rokotuksia ei pidä antaa Aravan käytön aikana ja tietyn ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
Arava ruuan, juoman ja alkoholin kanssa
Arava voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
On suositeltavaa olla juomatta alkoholia Aravan käytön aikana. Alkoholin käyttö Aravan käytön aikana voi lisätä maksavaurion todennäköisyyttä.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
Älä ota Aravaa, jos olet raskaana tai epäilet olevasi raskaana. Jos olet raskaana tai tulet raskaaksi Arava -hoidon aikana, riski saada vauva, jolla on vakavia synnynnäisiä vikoja, kasvaa. Naiset eivät saa käyttää Aravaa käyttämättä luotettavia ehkäisymenetelmiä hedelmällisessä iässä.
Jos suunnittelet raskautta Arava -hoidon lopettamisen jälkeen, on tärkeää ilmoittaa asiasta lääkärillesi etukäteen, koska hänen on varmistettava, että kaikki Aravan jäljet on poistettu kehostasi ennen kuin yrität tulla raskaaksi. kestää kaksi vuotta, minkä voi lyhentää muutamaan viikkoon ottamalla tiettyjä lääkkeitä, jotka nopeuttavat Aravan poistumista kehosta.
Molemmissa tapauksissa verikokeiden on varmistettava ennen raskautta, että Arava on poistunut riittävästi kehosta ja sen jälkeen sinun on odotettava vähintään kuukausi.
Lisätietoja laboratoriokokeista saat lääkäriltäsi.
Jos epäilet olevasi raskaana Arava -hoidon aikana tai kahden vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta, sinun on välittömästi ilmoitettava asiasta lääkärillesi, joka järjestää raskaustestin. Jos tämä vahvistaa, että olet raskaana, lääkäri suosittelee hoito tietyillä lääkkeillä Aravan poistamiseksi nopeasti ja riittävästi kehosta, mikä vähentää riskiä lapsellesi.
Älä ota Aravaa imetyksen aikana, koska leflunomidi erittyy rintamaitoon.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Arava voi saada sinut tuntemaan olosi epävakaaksi ja tämä tunne voi heikentää kykyäsi keskittyä ja reagoida. Tässä tapauksessa älä aja tai käytä koneita.
Arava sisältää laktoosia.
Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on jokin sokeri -intoleranssi, ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkkeen ottamista.
Annos, antotapa ja antamisaika Miten Aravaa käytetään: Annostus
Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri tai apteekki on määrännyt.
Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Aravan aloitusannos on yleensä yksi 100 mg: n tabletti kerran päivässä kolmen ensimmäisen päivän ajan. Tämän jälkeen useimmat potilaat tarvitsevat:
- nivelreuma: päivittäinen annos 10 tai 20 mg Aravaa sairauden vakavuudesta riippuen.
- nivelpsoriaasille: päivittäinen annos 20 mg Aravaa.
Ota tabletti kokonaisena ja runsaan veden kera.
Voi kestää noin 4 viikkoa tai enemmän, ennen kuin alkaa tuntua parantuneelta tilasi. Jotkut potilaat voivat kokea lisäparannuksia jopa 4-6 kuukauden hoidon jälkeen.
Yleensä Arava otetaan pitkiä aikoja.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Aravaa
Jos käytät enemmän Aravaa kuin sinun pitäisi
Jos otat enemmän Aravaa kuin sinun pitäisi, ota yhteys lääkäriisi tai yritä saada muita lääketieteellisiä neuvoja. Jos mahdollista, ota tabletit tai pakkaus mukaasi näyttääksesi lääkärille.
Jos unohdat ottaa Aravan
Jos unohdat ottaa annoksen, ota se heti kun muistat, ellei ole jo melkein seuraavan annoksen aika. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Aravan sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Lopeta Aravan käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi:
- jos olet tuntenut pyörtymistä, pyörrytystä tai huimausta tai sinulla on ollut hengitysvaikeuksia, koska nämä merkit voivat viitata vakavaan allergiseen reaktioon,
- jos sinulla on ollut ihon tai suun haavaumia, koska nämä oireet voivat viitata vakaviin allergisiin reaktioihin, jotka voivat joskus johtaa jopa kuolemaan (esim.
Ota heti yhteys lääkäriisi, jos havaitset:
- kalpeus, väsymys tai mustelmat, koska nämä voivat viitata verisairauksiin, jotka johtuvat epätasapainosta veren muodostavien erityyppisten solujen välillä,
- väsymys, vatsakipu tai keltaisuus (silmien tai ihon keltaisuus), koska nämä oireet voivat viitata vakaviin tiloihin, kuten maksan vajaatoimintaan, joka voi johtaa kuolemaan,
- kaikki infektion oireet, kuten kuume, kurkkukipu tai yskä, koska tämä lääke voi lisätä vakavien infektioiden ilmaantuvuutta, jotka voivat olla hengenvaarallisia,
- yskä tai hengitysvaikeudet, koska ne voivat viitata keuhkotulehdukseen (interstitiaalinen keuhkosairaus),
- epätavallinen pistely, heikkous tai kipu käsissä tai jaloissa, koska ne voivat viitata hermoongelmiin (perifeerinen neuropatia).
Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä)
- lievä valkosolujen määrän lasku (leukopenia),
- kohtalaiset allergiset reaktiot,
- ruokahaluttomuus, painon lasku (yleensä ei merkittävä),
- väsymys (astenia),
- päänsärky, huimaus,
- epänormaalit ihon tunteet, kuten pistely (parestesia),
- kohtalainen verenpaineen nousu,
- ripuli,
- pahoinvointi oksentelu,
- suun tulehdus tai suun haavaumat,
- vatsakipu,
- arvojen nousu joissakin maksan toimintakokeissa,
- lisääntynyt hiustenlähtö,
- ihottuma, kuiva iho, punoitus, kutina, jännetulehdus (kipu, joka johtuu tuppitulehduksesta, joka peittää yleensä jalkojen tai käsien jänteet),
- joidenkin veren entsyymien (kreatiinifosfokinaasi) nousu,
- hermo -ongelmat käsissä tai jaloissa (perifeerinen neuropatia).
Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta)
- punasolujen määrän väheneminen (anemia) ja verihiutaleiden määrän väheneminen (trombosytopenia),
- veren kaliumpitoisuuden lasku,
- ahdistus,
- makuhäiriöt,
- nokkosihottuma (kutiava punoitus),
- jänteen repeämä,
- veren rasvapitoisuuksien (kolesteroli ja triglyseridit) nousu,
- veren fosfaattitasojen lasku.
Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta)
- eosinofiileiksi kutsuttujen verisolujen määrän lisääntyminen (eosinofilia); valkosolujen määrän lievä lasku (leukopenia); kaikkien verisolujen määrän väheneminen (pansytopenia),
- kohonnut verenpaine,
- keuhkotulehdus (interstitiaalinen keuhkosairaus)
- joidenkin maksan toiminta -arvojen nousu, joka voi johtaa vakaviin kliinisiin tiloihin, kuten hepatiittiin ja keltaisuuteen,
- vaikeat infektiot, joita kutsutaan sepsiksiksi ja jotka voivat olla kuolemaan johtavia,
- joidenkin veren entsyymien (laktaattidehydrogenaasi) lisääntyminen.
Hyvin harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10000: sta)
- joidenkin valkosolujen merkittävä väheneminen (agranulosytoosi),
- vakavat ja mahdollisesti vakavat allergiset reaktiot,
- pienten suonien tulehdus (vaskuliitti, mukaan lukien nekroottinen ihon vaskuliitti),
- haimatulehdus (haimatulehdus),
- vaikea maksavaurio, kuten maksan vajaatoiminta tai nekroosi, joka voi johtaa kuolemaan,
- vakavat, joskus kuolemaan johtavat reaktiot (Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme).
Muut haittavaikutukset, kuten munuaisten vajaatoiminta, veren virtsahappopitoisuuden lasku, miesten hedelmättömyys (joka korjautuu, kun hoito tällä lääkkeellä lopetetaan), ihon lupus (jolle on ominaista ihottuma / punoitus valolle alttiilla ihoalueilla), psoriaasi (puhkeaminen tai paheneminen) ) ja DRESS voi esiintyä tuntemattomalla taajuudella.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. Yhteystiedot alla).
Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä ulkopakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Läpipainopakkaukset: Säilytä alkuperäispakkauksessa.
Pullo: Pidä astia tiiviisti suljettuna
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Mitä Arava sisältää
- Vaikuttava aine on leflunomidi. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg leflunomidia.
- Muut aineet ovat: maissitärkkelys, povidoni (E1201), krospovidoni (E1202), vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti (E470b) ja laktoosimonohydraatti tabletin ytimessä sekä talkki (E553b), hypromelloosi (E464), titaanidioksidi (E171) ja makrogoli 8000 pinnoitteessa.
Kuvaus Aravan ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä
Arava 10 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat valkoisia tai lähes valkoisia ja pyöreitä. Painatus toisella puolella: ZBN.
Tabletit on pakattu läpipainopakkauksiin tai pulloihin.
Saatavana 30 ja 100 tabletin pakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
ARAVA 10 MG TABLETTI, PÄÄLLYTETTY KALVOLLA
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi tabletti sisältää 10 mg leflunomidia.
Apuaineet, joiden vaikutukset tunnetaan:
Yksi tabletti sisältää 78 mg laktoosimonohydraattia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Kalvopäällysteinen tabletti.
Pyöreä, valkoinen tai luonnonvalkoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ZBN.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Leflunomidi on tarkoitettu aikuispotilaiden hoitoon, joilla on:
• aktiivinen nivelreuma reumalääkkeenä, joka kykenee muuttamaan taudin kulkua (DMARD - Disease -Modifying Antirheumatic Drug),
• aktiivinen nivelpsoriaasi.
Äskettäinen tai samanaikainen hoito hepatotoksisilla tai hematotoksisilla DMARD -lääkkeillä (esim. Metotreksaatti) voi lisätä vakavien haittavaikutusten riskiä; sen vuoksi riski / hyöty on arvioitava huolellisesti ennen leflunomidihoidon aloittamista.
Lisäksi siirtyminen leflunomidista muihin DMARD -lääkkeisiin ilman pesuohjelmaa (ks. Kohta 4.4) voi myös lisätä vakavien haittavaikutusten riskiä jopa pitkään tämän vaihdon jälkeen.
04.2 Annostus ja antotapa
Hoidon saa aloittaa ja valvoa nivelreuman ja nivelpsoriaasin hoitoon perehtynyt asiantuntija.
Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai seerumin glutaminen pyruvic transaminaasi (SGPT) ja täydellinen verikoe, mukaan lukien eriytetty leukosyyttikaava ja verihiutaleiden määrä, on tarkistettava samanaikaisesti ja yhtä usein:
• ennen leflunomidihoidon aloittamista,
• kahden viikon välein ensimmäisen 6 hoitokuukauden aikana, esim
• sen jälkeen 8 viikon välein (ks. Kohta 4.4).
Annostus
• Nivelreuma: leflunomidihoito aloitetaan yleensä aloitusannoksella 100 mg kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan.Kyllästysannoksen välttäminen voi vähentää haittavaikutusten riskiä (ks. Kohta 5.1).
Suositeltu ylläpitoannos on 10--20 mg leflunomidia kerran päivässä sairauden vakavuudesta (aktiivisuudesta) riippuen.
• Psoriaattinen niveltulehdus: leflunomidihoito aloitetaan kyllästysannoksella 100 mg kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan.
Suositeltu ylläpitoannos on 20 mg leflunomidia kerran vuorokaudessa (ks. Kohta 5.1).
Normaalisti terapeuttinen vaikutus ilmenee 4-6 viikon hoidon jälkeen ja voi edelleen lisääntyä 4-6 kuukauden kuluessa.
Annoksen muuttamista ei odoteta potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta.
Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65 -vuotiailla potilailla.
Pediatriset potilaat
Aravaa ei suositella alle 18 -vuotiaille potilaille, koska tehoa ja turvallisuutta nuorten nivelreuman (ARJ) hoidossa ei ole osoitettu (ks. Kohdat 5.1 ja 5.2).
Antotapa
Arava -tabletit tulee ottaa kokonaisina riittävän määrän nesteen kanssa. Ruoka ei vaikuta leflunomidin imeytymiseen.
04.3 Vasta -aiheet
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (erityisesti Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme) tai jollekin kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
• Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta.
• Potilaat, joilla on vaikea immuunipuutos (esim. AIDS).
• Potilaat, joilla on merkittävästi heikentynyt luuytimen toiminta tai joilla on vaikea anemia, leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia, joiden etiologia on muu kuin nivelreuma tai psoriaattinen niveltulehdus.
• Potilaat, joilla on vaikeita infektioita (ks. Kohta 4.4).
• Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska tästä potilasryhmästä ei ole riittävästi kliinistä kokemusta.
• P.potilailla, joilla on vaikea hypoproteinemia, esimerkiksi nefroottinen oireyhtymä.
• Raskaana olevat tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää leflunomidihoidon aikana. Leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen raskaus on vasta -aiheista, kunnes aktiivisen metaboliitin pitoisuus plasmassa ylittää 0,02 mg / l (ks. Kohta 4.6). Ennen leflunomidihoidon aloittamista on suositeltavaa sulkea pois raskaus.
• Imettävät naiset (ks. Kohta 4.6).
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Maksatoksisten tai hematotoksisten DMARD -lääkkeiden (esim. Metotreksaatin) samanaikaista käyttöä ei suositella.
Leflunomidin aktiivisella metaboliitilla A771726 on pitkä puoliintumisaika, yleensä 1–4 viikkoa. Vakavia haittavaikutuksia voi esiintyä (esim. Maksatoksisuus, hematotoksisuus tai allergiset reaktiot, katso alla), vaikka leflunomidihoito olisi lopetettu. Siksi, kun tällaisia toksisia reaktioita ilmenee tai jos jostain muusta syystä on tarpeen poistaa A771726 nopeasti kehosta, on noudatettava huuhtelumenettelyä. Tämä toimenpide voidaan toistaa, jos se on kliinisesti tarpeen.
Tietoja peseytymismenettelyistä ja muista suositelluista toimenpiteistä suunnitellun tai odottamattoman raskauden sattuessa, katso kohta 4.6.
Maksareaktiot
Harvinaisia vakavia maksavaurioita, mukaan lukien kuolemantapauksia, on raportoitu leflunomidihoidon yhteydessä. Monet näistä tapauksista ilmenivät hoidon ensimmäisen 6 kuukauden aikana. Useita muita hepatotoksisia lääkkeitä käytettiin samanaikaisesti. On tärkeää, että valvontasuosituksia noudatetaan huolellisesti.
ALT (SGPT) -pitoisuudet on tarkistettava ennen leflunomidihoidon aloittamista ja samalla tiheydellä kuin täydellinen verikoke (2 viikon välein) ensimmäisen 6 hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen 8 viikon välein.
Jos ALAT (SGPT) -arvo on 2–3 kertaa normaalin yläraja, Arava -annoksen pienentämistä 20 mg: sta 10 mg: aan on harkittava ja viikoittainen seuranta on suoritettava. Jos ALT (SGPT) -arvo nousee yli kaksi kertaa normaalin ylärajan tasolle tai jos kohoaminen on yli 3 -kertainen, leflunomidihoito on lopetettava ja huuhtelumenettely aloitettava. On suositeltavaa, että maksaentsyymin seuranta suoritetaan leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen, kunnes maksaentsyymitasot ovat normalisoituneet.
Koska hepatotoksisia vaikutuksia voidaan korostaa, on suositeltavaa pidättäytyä alkoholijuomien nauttimisesta leflunomidihoidon aikana.
Koska leflunomidin aktiivinen metaboliitti A771726 sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin ja eliminoituu maksan metabolian ja sapen erityksen kautta, A771726 -pitoisuudet plasmassa voivat nousta hypoproteinemiapotilailla. Arava on vasta -aiheinen potilaille, joilla on vaikea hypoproteinemia tai maksan vajaatoiminta (ks. Kohta 4.3).
Hematologiset reaktiot
ALAT -arvojen yhteydessä on suoritettava täydellinen verikoe, joka sisältää leukosyyttien kaavan ja verihiutaleet, ennen hoidon aloittamista sekä 2 viikon välein ensimmäisen 6 hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen 8 viikon välein.
Potilailla, joilla on ennestään anemia, leukopenia ja / tai trombosytopenia, sekä potilailla, joilla on heikentynyt luuytimen toiminta tai jotka ovat vaarassa luuydinvaikutuksen heikentymisestä, hematologisten muutosten riski on lisääntynyt. A771726: n plasmatasojen alentamiseksi.
Jos ilmenee vakavia verireaktioita, mukaan lukien pansytopenia, Arava ja muu samanaikainen myelosuppressiivinen hoito tulee lopettaa ja aloittaa Arava -huuhtelumenettely.
Yhdistäminen muihin hoitoihin
Leflunomidin käyttöä yhdessä reumaattisissa sairauksissa käytettävien malarialääkkeiden (esim. Klorokiini ja hydroksiklorokiini), lihaksensisäisesti tai suun kautta annettavan kullan, D-penisillamiinin, atsatiopriinin ja muiden immunosuppressanttien, mukaan lukien TNF-alfa-estäjät, kanssa ei ole tutkittu riittävästi. Satunnaistetuissa tutkimuksissa (paitsi metotreksaatti, ks. kohta 4.5). Yhdistelmähoitoon liittyvä riski, erityisesti pitkäaikaishoidossa, on tuntematon. Tällainen hoito voi aiheuttaa additiivista tai jopa synergististä toksisuutta (esim. ei suositella.
Varovaisuutta on noudatettava, kun leflunomidia annetaan muiden lääkkeiden, kuten CYP2C9: n välityksellä metaboloituvien tulehduskipulääkkeiden, kuten fenytoiinin, varfariinin, fenprokumonin ja tolbutamidin, kanssa.
Siirtyminen muihin hoitoihin
Koska leflunomidi pysyy kehossa pitkään, siirtyminen toiseen DMARD -lääkkeeseen (esim. elintoksisuus).
Samoin äskettäinen hoito hepatotoksisilla tai hematotoksisilla lääkkeillä (esim. Metotreksaatilla) voi johtaa haittavaikutusten lisääntymiseen; siksi leflunomidihoidon aloittamista on harkittava huolellisesti näiden hyöty -haitta -näkökohtien osalta, ja erittäin tarkkaa seurantaa suositellaan alkuvaiheessa toiseen hoitoon siirtymisen jälkeen.
Ihon reaktiot
Haavaisen stomatiitin tapauksessa leflunomidin antaminen on lopetettava.
Leflunomidia käyttävillä potilailla on raportoitu hyvin harvoin Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä. Heti kun havaitaan iho- ja / tai limakalvoreaktioita, jotka herättävät epäilyksiä tällaisista vakavista reaktioista, Arava ja muut tällaisiin reaktioihin mahdollisesti liittyvät hoidot on lopetettava ja leflunomidin huuhtelumenettely aloitettava välittömästi. Täydellinen on välttämätöntä tällaisissa tapauksissa. on vasta -aiheinen tällaisissa tapauksissa (ks. kohta 4.3).
Pustulaarista psoriaasia ja psoriaasin pahenemista on raportoitu leflunomidin käytön jälkeen, ja hoidon lopettamista voidaan harkita potilaan sairauden ja sairaushistorian perusteella.
Infektiot
Immunosuppressiivisten lääkevalmisteiden, kuten leflunomidin, tiedetään altistavan potilaat infektioille, mukaan lukien opportunistiset infektiot. Vakavampia infektioita voi esiintyä luonnossa ja tästä syystä ne voivat vaatia varhaista ja aggressiivista hoitoa. Vaikean ja hallitsemattoman infektion ilmetessä voi olla tarpeen lopettaa leflunomidihoito ja toteuttaa nopeutettu eliminaatiomenetelmä alla kuvatulla tavalla.
Harvinaisia tapauksia progressiivista multiformista leukoenkefalopatiaa (PML) on raportoitu potilailla, jotka käyttävät leflunomidia samanaikaisesti muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa.
Tuberkuloosin riski on otettava huomioon. Niille potilaille, joilla on muita tuberkuloosin riskitekijöitä, on tehtävä tuberkuliinikoe.
Hengitysreaktiot
Interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu leflunomidihoidon aikana (ks. Kohta 4.8). Tämän riski on suurempi potilailla, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus. Interstitiaalinen keuhkosairaus on hengenvaarallinen sairaus, joka voi ilmetä akuutisti hoidon aikana. Keuhko -oireet, kuten yskä ja hengenahdistus, voivat olla syy hoidon lopettamiseen ja lisätutkimuksiin.
Perifeerinen neuropatia
Aravaa saaneilla potilailla on raportoitu perifeerisen neuropatian tapauksia. Useimmat potilaat paranivat Aravan käytön lopettamisen jälkeen. Kliininen kulku vaihteli kuitenkin suuresti, eli joillakin potilailla neuropatia parani ja joillakin potilailla oireet jatkuivat. Ikä yli 60 vuotta, samanaikaiset neurotoksiset lääkkeet ja diabetes voivat lisätä riskiä Jos Aravaa saavalle potilaalle kehittyy perifeerinen neuropatia, harkitse Arava -hoidon lopettamista ja lääkkeen eliminointimenettelyn suorittamista (ks. kohta 4.4).
Verenpaine
Verenpaine on tarkistettava ennen leflunomidihoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen.
Lisääntyminen (suositukset miehille)
Miespotilaita tulee neuvoa mahdollisesta miesten välittämästä sikiötoksisuudesta. Luotettava ehkäisy on varmistettava myös leflunomidihoidon aikana.
Ei ole olemassa erityisiä tietoja miesten välittämän sikiötoksisuuden riskistä. Eläinkokeita ei kuitenkaan ole tehty tämän riskin arvioimiseksi. Riskin mahdollisuuksien minimoimiseksi potilaan, joka aikoo tuottaa lääkkeitä, on lopetettava leflunomidin käyttö ja samanaikaisesti otettava 8 g kolestyramiinia 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan tai 50 g aktiivihiilijauhetta 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan .
Myöhemmin molemmissa tapauksissa A771726: n pitoisuus plasmassa mitataan ensimmäistä kertaa.Siksi plasman A771726 pitoisuus on määritettävä uudelleen vähintään 14 päivän välein. Jos molemmat pitoisuudet plasmassa ovat alle 0,02 mg / l ja vähintään 3 kuukauden lisä odotusajan jälkeen, sikiötoksisuuden riski on hyvin pieni.
Huuhtelumenettely
8 g kolestyramiinia tulee antaa 3 kertaa päivässä. Vaihtoehtoisesti 50 g jauhettua aktiivihiiltä tulee antaa 4 kertaa päivässä. Täydellisen pesun kesto on yleensä 11 päivää. Kesto voi vaihdella kliinisten tai laboratoriomuuttujien mukaan.
Laktoosi
Arava sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.
Jos äskettäin tai samanaikaisesti käytetään hepatotoksisia tai hematotoksisia lääkkeitä tai jos leflunomidihoitoa seuraa hoito tällaisilla lääkkeillä ilman huuhtelujaksoa (ks. Myös muiden hoitojen yhteydessä käytettävä toimintatapa, ks. Kohta 4.4), haittavaikutusten esiintymistiheyttä, siksi suositellaan maksaentsyymien ja hematologisten parametrien tarkempaa seurantaa alkuvaiheessa toisen hoidon vaihtamisen jälkeen.
Pienellä joukolla potilaita (n = 30) tehdyssä tutkimuksessa, jossa leflunomidin (10-20 mg / vrk) ja metotreksaatin (10-25 mg / viikko) yhdistelmä annettiin, maksaentsyymien pitoisuus suureni 2–3 kertaa viidellä potilaalla 30: sta. Kaikissa tapauksissa nämä lisäykset kumottiin jatkamalla molempien lääkkeiden käyttöä (2 tapausta) tai lopettamalla leflunomidin antaminen (3 tapausta). 5 potilaalla: nämä lisäykset pienenivät, kun molempien lääkkeiden käyttöä jatkettiin (2 tapausta) tai leflunomidin antaminen lopetettiin (3 tapausta).
Nivelreumapotilailla ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia leflunomidin (10-20 mg / vrk) ja metotreksaatin (10-25 mg / viikko) välillä.
On suositeltavaa, että leflunomidia saavia potilaita ei hoideta kolestyramiinilla tai jauhemaisella aktiivihiilellä, koska tämä johtaa A771726: n (leflunomidin aktiivinen metaboliitti; katso myös kohta 5) nopeaan ja merkittävään laskuun. Uskotaan, että tästä käyttäytymisestä vastaava mekanismi löytyy enterohepaattisen kierron keskeyttämisestä ja / tai A771726: n maha -suolikanavan dialyysistä.
Aiempaa ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ja / tai kortikosteroidien antoa voidaan jatkaa myös leflunomidihoidon aloittamisen jälkeen.
Leflunomidin ja sen metaboliittien metabolointiprosessiin osallistuvia entsyymejä ei vielä tunneta tarkasti. Tutkimus in vivo mahdollisesta yhteisvaikutuksesta simetidiinin (aine, joka estää ei-spesifisesti sytokromi P450: tä) kanssa ei havaittu merkittäviä yhteisvaikutuksia. havaittiin noin 40%: n A771726 -pitoisuuksia ilman merkittäviä muutoksia käyrän alla olevalla alueella (AUC). Mekanismi, joka määrittää tämän vaikutuksen, ei ole vielä tiedossa.
Koulutus in vitro osoittavat, että A771726 estää sytokromi P4502C9: n (CYP2C9) aktiivisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu turvallisuusongelmia, kun sitä annettiin samanaikaisesti leflunomidin ja CYP2C9: n välityksellä metaboloituvien tulehduskipulääkkeiden kanssa. Varovaisuutta on noudatettava, kun leflunomidia annetaan samanaikaisesti muille kuin NSAID-lääkkeille, metaboloituville CYP2C9, kuten fenytoiini, varfariini, fenprokumoni ja tolbutamidi.
Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa tutkimuksessa, joka sisälsi samanaikaisesti leflunomidin ja suun kautta otettavan kolmivaiheisen ehkäisyvalmisteen, joka sisälsi 30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia, edellä mainitun lääkkeen ehkäisyteho ei vähentynyt lainkaan; A771726: n farmakokineettiset parametrit olivat odotettujen arvojen sisällä.
Rokotukset
Rokotusten tehokkuudesta ja turvallisuudesta leflunomidihoidon aikana ei ole kliinistä tietoa.Rokotusta elävillä heikennetyillä rokotteilla ei kuitenkaan suositella.Vaimennetun elävän rokotteen antamiseen, vaikka Arava -hoidon lopettamisen jälkeen, suositellaan leflunomidin pitkä puoliintumisaika.
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Leflunomidin aktiivisen metaboliitin A771726 uskotaan aiheuttavan vakavia synnynnäisiä vikoja, kun sitä annetaan raskauden aikana.
Arava on vasta -aiheinen raskauden aikana (ks. Kohta 4.3).
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja enintään 2 vuotta hoidon jälkeen (ks. Alla oleva "Odotusaika") tai enintään 11 päivää hoidon jälkeen (katso lyhennetty "huuhteluaika" alla).
Potilaalle on kerrottava, että jos kuukautiset viivästyvät tai jostain muusta syystä viittaa raskauteen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi lääkärille, joka määrää raskaustestin. Jos tämä on positiivista, lääkärin ja potilaan on keskusteltava riskeistä, jotka voivat liittyä tähän tilanteeseen. On mahdollista, että aktiivisen metaboliitin pitoisuuden nopea lasku veressä (suorittamalla alla kuvattu lääkkeen eliminointimenettely), joka suoritetaan kuukautiskierron ensimmäisen viivästymisen jälkeen, voi vähentää leflunomidin riskiä sikiölle.
Pienessä prospektiivisessa tutkimuksessa naisilla (n = 64), jotka tulivat tahattomasti raskaaksi leflunomidihoidon aikana, enintään kolmen viikon ajan hedelmöittymisen jälkeen ja joille tehtiin lääkkeen eliminaatiomenettely, merkittäviä eroja (p = 0,13) ei havaittu suurten rakenteellisten vikojen kokonaismäärä (5,4%) verrattuna molempiin vertailuryhmiin (4,2% tautia sairastavassa ryhmässä [n = 108] ja 4,2% terveillä vapaaehtoisilla [n = 78]).
Jos naisia hoidetaan leflunomidilla ja he haluavat tulla raskaaksi, suositellaan jotakin seuraavista menetelmistä sen varmistamiseksi, että sikiö ei altistu myrkyllisille A771726 -pitoisuuksille (viitepitoisuus alle 0,02 mg / l).
Odotusaika
Plasman A771726 -pitoisuudet voivat pysyä yli 0,02 mg / l pitkään. Pitoisuus voi laskea alle 0,02 mg / l noin 2 vuoden kuluttua leflunomidihoidon lopettamisesta.
Kahden vuoden odotusajan jälkeen A771726-pitoisuus plasmassa mitataan ensimmäistä kertaa. Siksi A771726: n pitoisuus plasmassa on edelleen määritettävä vähintään 14 päivän välein. Teratogeenistä riskiä ei ole odotettavissa, jos molemmat pitoisuudet plasmassa ovat alle 0,02 mg / l.
Lisätietoja analysoitavista näytteistä saat ottamalla yhteyttä myyntiluvan haltijaan tai heidän paikalliseen edustajaansa (ks. Kohta 7).
Huuhtelumenettely
Leflunomidihoidon lopettamisen jälkeen:
• 8 g kolestyramiinia tulee antaa 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan,
• Vaihtoehtoisesti 50 g jauhettua aktiivihiiltä tulee antaa 4 kertaa päivässä 11 päivän ajan.
Molempien huuhtelumenettelyjen jälkeen on kuitenkin varmistettava kahdella testillä, jotka on erotettu toisistaan vähintään 14 vuorokauden välein ja puolitoista kuukautta odottavan jakson välillä ensimmäisen kerran, kun plasman pitoisuus on alle 0. 02 mg / l ja lannoitus .
Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee varoittaa siitä, että hoidon lopettamisen jälkeen on odotettava 2 vuoden odotusaika ennen kuin he päättävät tulla raskaaksi. huuhtelumenettelyä voidaan suositella.
Sekä kolestyramiini että jauhemainen aktiivihiili voivat vaikuttaa estrogeenien ja progestiinien imeytymiseen siten, että luotettavaa ehkäisyä suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa ei välttämättä voida taata pesuohjelman aikana joko kolestyramiinilla tai aktiivihiilijauheella. Vaihtoehtoisten ehkäisymenetelmien käyttö.
Ruokinta-aika
Eläinkokeet osoittavat, että leflunomidi tai sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon, joten imettävät naiset eivät saa käyttää leflunomidia.
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Jos haittavaikutuksia, kuten huimausta, ilmenee, potilaan kyky keskittyä ja reagoida nopeasti voi heikentyä. Näissä tapauksissa potilaiden on pidättäydyttävä ajamasta autoja ja käyttämättä koneita.
04.8 Haittavaikutukset
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Leflunomidin yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat: kohtuuton verenpaineen nousu, leukopenia, parestesia, päänsärky, huimaus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suun limakalvojen muutokset (esim. Aftoinen stomatiitti, suun haavaumat), vatsakipu, lisääntynyt hiustenlähtö, ihottuma ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen ihottuma), kutina, kuiva iho, tenosynoviitti, kohonnut CPK, anoreksia, laihtuminen (yleensä ei merkittävä), voimattomuus, lievät allergiset reaktiot ja kohonneet maksaentsyymit (transaminaasit (erityisesti ALAT), harvemmin gamma-GT, alkalinen fosfataasi, bilirubiini).
Odotettujen taajuusarvojen luokittelu:
hyvin yleinen (≥1 / 10); yleinen (≥ 1/100,
Haittavaikutukset ilmoitetaan kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Infektiot ja tartunnat
Harvinaiset: vakavat infektiot, mukaan lukien sepsis, jotka voivat olla hengenvaarallisia.
Kuten muut mahdolliset immunosuppressiiviset lääkkeet, leflunomidi voi lisätä alttiutta infektioille, mukaan lukien opportunistiset infektiot (ks. Myös kohta 4.4). Siksi infektioiden (erityisesti nuhan, keuhkoputkentulehduksen ja keuhkokuumeen) yleinen esiintyvyys voi lisääntyä.
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Joidenkin immunosuppressiivisten aineiden käyttö lisää riskiä pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti lymfoproliferatiivisten, kehittymiseen.
Veren ja imukudoksen häiriöt
Yleinen: leukopenia (leukosyytit> 2 G / l)
Melko harvinainen: anemia, lievä trombosytopenia (verihiutaleet)
Harvinainen: pansytopenia (mahdollisesti proliferaation estävän mekanismin vuoksi), leukopenia (leukosyyttien eosinofilia
Hyvin harvinainen: agranulosytoosi
Mahdollisesti myelotoksisten lääkkeiden äskettäiseen, samanaikaiseen tai peräkkäiseen käyttöön voi liittyä suurempi hematologisten vaikutusten riski
Immuunijärjestelmän häiriöt
Yleiset: lievät allergiset reaktiot
Hyvin harvinainen: vaikeat anafylaktiset / anafylaktoidiset reaktiot, vaskuliitti, mukaan lukien nekroottinen ihon vaskuliitti
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
Yleinen: CPK -arvojen nousu
Melko harvinaiset: hypokalemia, hyperlipidemia, hypofosfatemia
Harvinainen: LDH -arvojen nousu
Tuntematon: hypourikemia
Psyykkiset häiriöt
Melko harvinainen: ahdistus
Hermosto
Yleiset: parestesia, päänsärky, huimaus, perifeerinen neuropatia
Sydämen patologiat
Yleinen: kohtuuton verenpaineen nousu
Harvinainen: voimakas verenpaineen nousu
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Harvinainen: interstitiaalinen keuhkosairaus (mukaan lukien interstitiaalinen keuhkokuume), joka voi johtaa kuolemaan
Ruoansulatuselimistö
Yleinen: ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suun limakalvojen muutokset (esim. Aftoinen stomatiitti, suun haavaumat), vatsakipu.
Melko harvinainen: makuhäiriöt
Hyvin harvinainen: haimatulehdus
Maksa ja sappi
Yleinen: kohonneet maksan toimintaindeksit (transaminaasit [erityisesti ALAT), harvemmin gamma-GT, alkalinen fosfataasi, bilirubiini)
Harvinainen: hepatiitti, keltaisuus / kolestaasi
Hyvin harvinainen: vakava maksavaurio, kuten maksan vajaatoiminta ja akuutti maksanekroosi, joka voi johtaa kuolemaan
Iho ja ihonalainen kudos
Yleiset: lisääntynyt hiustenlähtö, ihottuma, ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen ihottuma), kutina, kuiva iho
Melko harvinainen: nokkosihottuma
Hyvin harvinainen: toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme
Tuntematon: Ihon lupus erythematosus, pustulaarinen psoriaasi tai psoriaasin paheneminen
Luusto, lihakset ja sidekudos
Yleinen: tenosynovitis
Melko harvinainen: jänteen repeämä
Munuaiset ja virtsatiet
Tuntematon: munuaisten vajaatoiminta
Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen sairaudet
Tuntematon: siittiöiden pitoisuuden, siittiöiden kokonaismäärän ja nopean etenevän liikkuvuuden marginaalinen (palautuva) lasku
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Yleiset: ruokahaluttomuus, laihtuminen (yleensä ei merkittävä), voimattomuus
04.9 Yliannostus
Oireet
Kroonista yliannostusta on raportoitu potilailla, jotka käyttävät Aravaa vuorokausiannoksilla, jotka ovat viisi kertaa suositeltua vuorokausiannosta, ja raportteja akuutista yliannostuksesta aikuisilla ja lapsilla. Suurimmassa osassa ilmoitetuista yliannostustapauksista ei raportoitu haittavaikutuksia. Leflunomidin turvallisuusprofiilin mukaisia haittavaikutuksia olivat: vatsakipu, pahoinvointi, ripuli, kohonneet maksaentsyymit, anemia, leukopenia, kutina ja ihottuma.
Hoito
Yliannostuksen tai toksisuuden sattuessa kolestyramiinin tai aktiivihiilen käyttöä suositellaan lääkkeen poistumisen nopeuttamiseksi. Suun kautta annettu kolestyramiini kolmelle terveelle vapaaehtoiselle 8 g: n annoksella kolme kertaa päivässä 24 tunnin ajan laski plasman A771726 -pitoisuuksia noin 40% 24 tunnissa ja 49% - 65% 48 tunnissa.
Aktiivihiilen (jauhe suspensiossa), annettuna suun kautta tai nenä -mahaletkun kautta (50 g 6 tunnin välein, 24 tunnin ajan), on osoitettu pienentävän A771726: n, leflunomidin aktiivisen metaboliitin, pitoisuutta plasmassa 37% 24 tunnissa ja 48% 48 tunnissa.
Nämä kliiniset toimenpiteet voidaan toistaa, jos se on kliinisesti tarpeen.
Sekä hemodialyysillä että CAPD: llä (krooninen ambulatorinen peritoneaalidialyysi) tehdyt tutkimukset osoittavat, että A771726, leflunomidin ensisijainen metaboliitti, ei ole dialysoitavissa.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: aineet, joilla on selektiivinen immunosuppressiivinen vaikutus.
ATC -koodi: L04AA13.
Ihmisen farmakologia
Leflunomidi on tautia muuntava reumalääke, jolla on proliferatiivisia ominaisuuksia.
Eläinten farmakologia
Nivelreuman ja muiden autoimmuunisairauksien kokeellisissa malleissa ja elinsiirroissa leflunomidi on pääasiassa aktiivinen, kun sitä annetaan herkistymisvaiheen aikana. Aineella on immunomodulaation / immunosuppression ominaisuuksia, sillä on antiproliferatiivinen vaikutus ja sillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia.
Leflunomidi suojaa parhaiten autoimmuunisairauksia sairastavilla eläinmalleilla, kun sitä annetaan taudin etenemisen alkuvaiheessa.
In vivoleflunomidi metaboloituu nopeasti ja lähes kokonaan aktiiviseksi A771726: ksi in vitro ja oletetaan olevan vastuussa terapeuttisesta vaikutuksesta.
Toimintamekanismi
A771726, leflunomidin aktiivinen metaboliitti, estää ihmisen dihydroorotaattidehydrogenaasi (DHODH) -entsyymiä ja sillä on antiproliferatiivinen vaikutus.
Kliininen teho ja turvallisuus
Nivelreuma
Aravan teho nivelreuman hoidossa on osoitettu neljässä kontrolloidussa tutkimuksessa (yksi vaihe II ja kolme vaihetta III). Vaiheen II tutkimuksessa, tutkimus YU203, 402 nivelreumaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n = 102), leflunomidia 5 mg / vrk (n = 95), 10 mg / vrk (n = 101) tai 25 mg / vrk ( n = 104). Hoidon kesto oli 6 kuukautta.
Kaikki potilaat, jotka saivat leflunomidia vaiheen III tutkimuksissa, saivat 100 mg: n aloitusannoksen 3 päivän ajan.
Tutkimus MN301 satunnaisti 358 aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, jotka saivat leflunomidia 20 mg / vrk (n = 133), sulfasalatsiinia 2 g / vrk (n = 133) tai lumelääkettä (n = 92). Hoidon kesto oli 6 kuukautta.
Tutkimus MN303 oli valinnainen 6 kuukauden sokea jatkoa tutkimukselle MN301 ilman lumeryhmää, jotta leflunomidin ja sulfasalatsiinin välillä saatiin 12 kuukauden vertailutulokset.
Tutkimuksessa MN302 999 potilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma, satunnaistettiin saamaan hoitoa leflunomidilla 20 mg / vrk (n = 501) tai metotreksaatilla 7,5 mg / viikko, nostettuna 15 mg: aan viikossa (n = 498). Folaatin lisääminen oli vapaaehtoista ja sitä käytettiin vain 10%: lla potilaista, ja hoidon kesto oli 12 kuukautta.
Tutkimuksessa US301 482 aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan leflunomidihoitoa 20 mg / vrk (n = 182), metotreksaattia 7,5 mg / viikko, kohonnut 15 mg / viikko (n = 182) tai lumelääkettä (n = 118) ). Kaikki potilaat ottivat folaattia 1 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoidon kesto oli 12 kuukautta.
Leflunomidi vuorokausiannoksella, joka oli vähintään 10 mg (10–25 mg tutkimuksessa YU203, 20 mg tutkimuksissa MN301 ja US301), oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääke, joka vähensi nivelreuman oireita kaikissa kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. American College of Rheumatology (ACR) -vasteet tutkimuksessa YU203 olivat 27,7% lumelääkettä, 31,9% 5 mg / vrk, 50,5% 10 mg / vrk ja 54,5% 25 mg / päivä leflunomidia. Vaiheen III tutkimuksissa ACL -vasteprosentit leflunomidille 20 mg / vrk verrattuna lumelääkkeeseen olivat 54,6% vs 28,6% (tutkimus MN301) ja 49,4% vs 26,3% (tutkimus US301). 12 kuukauden aktiivisen hoidon jälkeen vasteprosentit ACF leflunomidilla hoidetuilla potilailla oli 52,3% (tutkimukset MN301 / 303), 50,5% (tutkimus MN302) ja 49,4% (tutkimus US301) verrattuna 53,8%: iin (tutkimukset MN301 / 303) sulfasalatsiinilla hoidetuilla potilailla ja 64,8% (tutkimus MN302) ja 43,9% (tutkimus US301) metotreksaatilla hoidetuilla potilailla. Tutkimuksessa MN302 leflunomidi oli merkittävästi heikompi kuin metotreksaatti. Kuitenkin merkittävää eroa leflunomidin ja metotreksaatin välillä ei havaittu ensisijaisissa tehokkuusparametreissa tutkimuksessa US301. Leflunomidin ja sulfasalatsiinin välillä ei havaittu eroa (tutkimus MN301). Leflunomidihoidon vaikutus oli ilmeinen 1 kuukauden kuluttua, vakiintui 3-6 kuukauden välillä ja jatkui koko hoidon ajan.
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmän ei-huonompi-tutkimuksessa verrattiin kahden eri päivittäisen leflunomidi-ylläpitoannoksen, 10 mg ja 20 mg, suhteellista tehoa. Tulosten perusteella voidaan päätellä, että 20 mg oli suotuisampi, kun taas turvallisuustulokset olivat suotuisammat 10 mg ylläpitoannokselle.
Pediatriset potilaat
Leflunomidia tutkittiin monikeskustutkimuksessa, kontrolloidussa vs. aktiivisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 94 potilasta (47 per käsi), joilla oli polyartikulaarinen nuorten nivelreuma. Potilaat olivat 3--17-vuotiaita, joilla oli aktiivinen nuorten nivelreuma, nivelreuma, alkamismallista riippumatta, eikä heitä ollut aiemmin hoidettu metotreksaatilla tai leflunomidilla.Tässä tutkimuksessa leflunomidin lataus- ja ylläpitoannos laskettiin kolmen painoluokan perusteella: 40 kg. 16 viikon hoidon jälkeen vasteen ero nuorten nivelreuman paranemisen määritelmän mukaan (DOI ≥ 30%) oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,02) metotreksaattiryhmässä. Vastetta saaneilla potilailla tämä vaste säilyi 48 viikon ajan (ks. Kohta 4.2).
Haittavaikutusprofiili vaikutti samalta leflunomidin ja metotreksaatin kanssa; pienipainoisilla potilailla käytetty annos johti kuitenkin suhteellisen pieneen altistukseen (ks. kohta 5.2) .Näiden tietojen perusteella ei voida suositella tehokasta ja turvallista annosta.
Psoriaattinen niveltulehdus
Aravan teho osoitettiin kontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (3L01) 188 psoriaasiartriittipotilaalla, jotka saivat 20 mg vuorokaudessa ja hoidon kesto oli 6 kuukautta.
Leflunomidi 20 mg vuorokaudessa oli merkittävästi lumelääkettä pienempi niveltulehdusoireiden vähentämisessä psoriaattista niveltulehdusta sairastavilla potilailla: PsARC (psoriaattisen niveltulehduksen hoitovastekriteerit) havaitsi 59% leflunomidiryhmässä vastanneista potilaista ja 29,7% lumelääkeryhmässä 6 kuukauden kuluttua ( s
Markkinoinnin jälkeiset tutkimukset
Satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin vasteen kliinistä tehoa uusilla DMARD-potilailla (n = 121), joilla oli ensimmäinen RA, ja he saivat kaksoissokkot kahdessa rinnakkaisessa ryhmässä joko 20 mg tai 100 mg leflunomidia kolmen ensimmäisen hoitopäivän aikana. alkuvaihetta seurasi avoin kolmen kuukauden ylläpitokausi, jonka aikana molemmat ryhmät saivat 20 mg leflunomidia vuorokaudessa. Molemmat hoitoryhmät olivat yhdenmukaisia leflunomidin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa, mutta ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten ja maksaentsyymiarvojen ilmaantuvuudella oli taipumus olla suurempi potilailla, jotka saivat leflunomidin 100 mg: n kyllästysannoksen.
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet
Leflunomidi muuttuu nopeasti aktiiviseksi metaboliitiksi, A771726, ensikerroksella (renkaan avautumisella), joka tapahtuu suolen seinämässä ja maksassa.
Tutkimuksessa, jossa käytettiin 14C-leimattua leflunomidia kolmella terveellä vapaaehtoisella, plasmassa, virtsassa ja ulosteessa ei havaittu muuttumatonta leflunomidia. Muissa tutkimuksissa modifioimattoman leflunomidin löytäminen plasmasta oli harvinaista ja kuitenkin suuruusluokkaa ng / ml. Ainoa plasmassa oleva radioleimattu metaboliitti oli A771726. Tämä metaboliitti vastaa olennaisesti koko plasmasta. "Arava -liiketoiminta in vivo.
Imeytyminen
14C-tutkimuksesta saadut erittymistiedot osoittavat, että imeytyminen on vähintään 82-95% annetusta annoksesta. Aika, joka kuluu A771726: n plasmakonsentraation saavuttamiseen huippuarvoihin, vaihtelee suuresti; huippupitoisuudet plasmassa voidaan havaita 1-24 tunnin kuluttua kerta -annoksesta. Leflunomidi voidaan antaa samanaikaisesti ruoan kanssa, koska imeytymisaste on samanlainen ruoan ja paaston jälkeen. saavutus vakaa tila A771726: n pitoisuuksista. Jos kyllästysannosta ei ole, on arvioitu, että vakaan tilan pitoisuuden saavuttamiseksi plasmassa tarvitaan lähes kaksi kuukautta. Tulokset, jotka saatiin tutkimuksissa, joissa toistuvaa annostusta annettiin nivelreumapotilaille, ovat osoittaneet, että A771726: n farmakokineettiset parametrit osoittavat lineaarista suuntausta käytettyjen annosten välillä (5-25 mg) .Näissä tutkimuksissa sen kliininen vaikutus korreloi läheisesti A771726 plasman pitoisuudet ja leflunomidin vuorokausiannos. Kun annokset ovat 20 mg / vrk, A771726 allo: n keskimääräinen pitoisuus plasmassa vakaa tila on noin 35 mcg / ml. Klo vakaa tila plasman pitoisuudet ovat noin 33--35-kertaisia verrattuna kerta-annoksen antamiseen.
Jakelu
Ihmisen plasmassa A771726 sitoutuu laajasti proteiineihin (albumiiniin). Sitoutumaton fraktio A771726 on noin 0,62%. A771726: n sitoutuminen on lineaarista terapeuttisen alueen pitoisuuksilla. Sitoutuminen on hieman heikompaa ja vaihtelevampaa plasmassa nivelreumasta tai kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. A771726: n laaja sitoutuminen proteiineihin voi aiheuttaa muiden lääkkeiden syrjäytymistä. Plasman proteiineihin sitoutumista koskevia yhteisvaikutustutkimuksia on kuitenkin tehty in vitrokliinisesti merkittäviä varfariinipitoisuuksia käyttämällä he eivät osoittaneet yhteisvaikutuksia. Samankaltaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ibuprofeeni ja diklofenaakki eivät syrjäytä A771726: a, kun taas A771726: n vapaa fraktio kasvaa 2-3-kertaiseksi tolbutamidin läsnä ollessa. A771726 pystyy syrjäyttämään ibuprofeenin, diklofenaakin ja tolbutamidin, mutta näiden lääkkeiden vapaa osuus kasvaa vain 10-50%. Ei ole viitteitä siitä, että nämä vaikutukset olisivat kliinisesti merkittäviä. näennäinen jakautumistilavuus (noin 11 litraa) Erytrosyytit eivät suostu imeytymään.
Biotransformaatio
Leflunomidin metaboloitumisen seurauksena muodostuu ensisijainen metaboliitti (A771726) ja useita pieniä metaboliitteja, mukaan lukien TFMA (4-trifluorimetyylialaniini). Leflunomidin metabolista biotransformaatiota A771726: ksi ja sen jälkeistä A771726: n metaboloitumista ei kontrolloi yksi entsyymi, ja niiden on osoitettu tapahtuvan mikrosomaalisissa ja sytosolisissa solujakeissa. Yhteisvaikutustutkimukset, jotka on tehty simetidiinin (epäspesifinen sytokromi P450: n estäjä) ja rifampisiinin (epäspesifinen sytokromi P450: n indusoija) kanssa, ovat osoittaneet, että CYP-entsyymit eivät osallistu in vivo vain vähäisessä määrin leflunomidin metaboliaan.
Eliminaatio
A771726: n eliminaatio tapahtuu hitaasti ja sille on ominaista näennäinen puhdistuma noin 31 ml / h. Potilaiden eliminaation puoliintumisaika on noin 2 viikkoa. Radioleimatun leflunomidiannoksen antamisen jälkeen radioaktiivisuus erittyy yhtä suurelta osin ulosteeseen (todennäköisesti sapen kautta) ja virtsaan. A771726 havaittiin ulosteessa ja virtsassa jopa 36 päivää yhden annon jälkeen. Tärkeimmät virtsan metaboliitit koostuvat glukuronidivalmisteista, jotka ovat peräisin leflunomidista (pääasiassa läsnä ensimmäisen 24 tunnin näytteissä) ja A771726: n oksanyylihapon johdannaisesta.Ulosteessa oleva pääkomponentti on A771726.
Ihmisillä aktiivihiilijauheen tai kolestyramiinisuspension oraalisen annon on havaittu aiheuttavan A771726: n eliminaationopeuden nopean ja merkittävän nousun ja plasmakonsentraation laskun (ks. Kohta 4.9). tai enterohepaattisen kierron keskeyttämiseen.
Munuaisten vajaatoiminta
Leflunomidia annettiin suun kautta kerta -annoksena (100 mg) 3 hemodialyysipotilaalle ja 3 potilaalle, jotka saivat jatkuvaa ambulatorista peritoneaalidialyysiä (CAPD). A771726: n farmakokinetiikka CAPD -potilailla näytti samanlaiselta kuin terveillä vapaaehtoisilla: A771726: n eliminaatio tapahtui nopeammin hemodialyysihoitoa saavilla henkilöillä. Tämä eliminaatio ei johtunut lääkkeen uuttamisesta dialyysinesteisiin.
Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ole tietoja. Aktiivinen metaboliitti A771726 sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin ja eliminoituu erittymällä sappeen maksan metabolian jälkeen; maksan vajaatoiminta voi vaarantaa nämä prosessit.
Pediatriset potilaat
A771726: n farmakokinetiikkaa leflunomidin oraalisen annon jälkeen arvioitiin 73 lapsipotilaalla, joilla oli 3–17-vuotiaita nuorten nivelreumaa. Näiden kliinisten tutkimusten "populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset osoittivat, että lapsipotilailla, joiden paino on ≤40 kg, on pienentynyt" systeeminen altistus A771726: lle (Css -arvion perusteella) verrattuna nivelreumaa sairastaviin aikuispotilaisiin (ks. Kohta 4.2).
Eläkeläiset
Iäkkäiden (> 65 -vuotiaiden) potilaiden farmakokineettiset tiedot ovat rajalliset, mutta ne vastaavat hyvin nuorten aikuisten tietoja.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Akuutteja toksisuustutkimuksia tehtiin antamalla leflunomidia suun kautta ja vatsaonteloon hiirille ja rotille. Toistuva oraalinen leflunomidin antaminen hiirille (enintään 3 kuukautta), rotille ja koirille (enintään 6 kuukautta) ja apinoille (enintään 1 kuukausi) osoitti, että tärkeimmät toksisuuden kohde -elimet ovat selkäydin, veri, ruoansulatuskanava, iho , perna, kateenkorva ja imusolmukkeet. Tärkeimmät vaikutukset (joita edustaa anemia, leukopenia, verihiutaleiden määrän väheneminen ja panmyelopatia) heijastavat lääkkeen perusmekanismia (DNA -synteesin esto). Heinz ja / tai verisolut on tunnistettu rotalla ja koiralla -Jolly -verisolut Muut sydämeen, maksaan, sarveiskalvoon ja hengitysteihin vaikuttavat vaikutukset voidaan tulkita immunosuppression aiheuttamiksi infektioiksi. Myrkyllisyys eläimille on osoitettu annoksilla, jotka vastaavat ihmisen terapeuttisia annoksia.
Leflunomidi ei ole mutageeninen. Toissijainen metaboliitti TFMA (4-trifluorimetyylialaniini) kuitenkin aiheutti in vitro klastogeenisuus ja pistemutaatiot. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa sen kyvystä vaikuttaa vastaavasti in vivo.
Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa leflunomidilla ei osoitettu olevan karsinogeenista potentiaalia. Vastaavassa hiirillä tehdyssä tutkimuksessa pahanlaatuisten lymfoomien esiintymistiheys oli suurempi uroksilla, joilla oli suurempi annos: tämä vaikutus johtui leflunomidin immunosuppressiivisesta aktiivisuudesta. Annoksesta riippuvainen esiintyvyys lisääntyi naarashiirillä. ja keuhkosyöpä. Rotatutkimusten tulosten merkitys leflunomidin kliinisessä käytännössä on kyseenalainen.
Leflunomidilla ei ollut antigeenisiä ominaisuuksia eläinmalleissa.
Ihmisille annetuilla terapeuttisilla annoksilla leflunomidilla oli alkio- ja teratogeenisiä ominaisuuksia, kun sitä annettiin rotille ja kaneille, ja lisäksi toksisuustutkimuksissa leflunomidin toistuva antaminen aiheutti haittavaikutuksia miesten lisääntymiselimiin.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Tablettien ydin:
Maissitärkkelys
Povidoni (E1201)
Krospovidoni (E1202)
Vedetön kolloidinen piidioksidi
Magnesiumstearaatti (E470b)
Laktoosimonohydraatti.
Pinnoite:
Talkki (E553b)
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (E464)
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli 8000
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
3 vuotta.
06.4 Säilytys
Läpipainopakkaukset: Säilytä alkuperäispakkauksessa.
Pullo: Pidä astia tiiviisti suljettuna.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
Läpipainopakkaukset: alumiinifolio / alumiinifolio. Pakkauskoot: 30 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia.
Pullo: 100 ml leveä kaulainen tiheä polyeteenipullo, jossa on kierrekorkki ja integroitu kuivausainesäiliö, joka sisältää joko 30 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Ei erityisiä hävitysohjeita.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Saksa
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 2. syyskuuta 1999
Viimeisin uusimispäivä: 2. syyskuuta 2009
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Joulukuu 2012
