Sytokromi P450

Tarkastellaan nyt entsyymiperhettä, jotka ovat osa funktionalisointireaktioita (vaihe I). Tämä entsyymiperhe on sytokromi P450 -mono -oksigenaasien (lyhennetty CYP: ksi tai P450: ksi). Sytokromi on "hemoproteiini, kuten hemoglobiini", koska se sisältää -EME -ryhmän. Sen tehtävänä on tuoda happea lääkemolekyyliin ja tehdä siitä polaarisempi.

Miksi tätä hemoproteiinia kutsutaan sytokromi P450: ksi? Tämän hemoproteiinin, kun se on sitoutunut hiilimonoksidiin (CO) ja asetettu spektrofotometriin, absorptiopiikki on 450 nm. Siksi nimi P450 on johdettu absorptiosta, joka esittää hiilimonoksidiin sitoutunutta sytokromia.
Ei ole vain yksi sytokromi P450, mutta on myös muita isoentsyymejä, jotka kuuluvat tähän superperheeseen. Nämä isoentsyymit ovat CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 ja 7. Näistä isoentsyymeistä CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 ja 3A4 ovat eniten vastuussa lääkkeiden ja ksenobioottien maksan aineenvaihdunta. Ilman näitä entsyymejä kehomme ei pysty metaboloimaan endogeenisiä tai eksogeenisiä aineita. Nämä mono-oksigenaasit eivät toimi yksin, mutta ne tarvitsevat NADPH: n panoksen (se tarjoaa pelkistävää voimaa), he tarvitsevat myös toisen entsyymin nimeltä NADPH-reduktaasi ja tietysti he tarvitsevat happea.

Miten tämä sykli toimii?

Ensinnäkin olemme endoplasmisen verkkokalvon kalvolla, koska olemme mikrosomaalisella tasolla. Kalvolla c "on sytokromi P450: n läsnäolo ja tämän hemoproteiinin c" vieressä on NADPH-reduktaasi-entsyymi. Suhde on 1:10 sytokromin ja NADPH-reduktaasin välillä. Nämä kaksi entsyymiä käyttävät molekyylipitoista happea happea molekyyliin ja samalla eliminoi vesimolekyylin.

Analysoidaan sykli vaihe vaiheelta.

Ensimmäisessä vaiheessa lähtömolekyyli (RH) sitoutuu Cyt P450: een ja kun se on käyttämättömänä -EME -ryhmän sisällä, rauta on hapetetussa 3+ -muodossa. RH -CytP450 -molekyyli saa toisessa vaiheessa elektronin, jonka toimittaa kosketukseen flavoproteiinin kanssa, joka siirtyy pelkistyneestä muodosta hapettuneeseen muotoon, koska NADPH menettää vedyn ja muuttuu NADP +: ksi. Tässä vaiheessa rauta -EME -ryhmän sisällä ei ole enää 3+ -muodossa, vaan muodossa 2 + koska molekyyli on hankkinut elektronin. Kolmannessa vaiheessa c "on" vuorovaikutus molekyylihapen ja toisen "reduktaasin" syöttämän elektronin kanssa; erittäin epävakaa kompleksi muodostuu, kun lääkeainemolekyylin sisällä on happea. Tässä vaiheessa on epävakaa kemiallinen muoto, jossa on paljon energiaa ja joka on jaettava voidakseen siirtyä energeettisesti vakaampiin muotoihin. P450 hajoaa ja on peräisin raudasta 3+, vesimolekyyli vapautuu. Lopuksi lähtömolekyylimme vapautuu kiinnittyneellä hydroksyyliryhmällä (RH-OH), joten se on paljon polaarisempi, ja toisaalta Cyt P450 raudalla 3+. Jotta hapettumisreaktio tapahtuisi tässä syklissä, on oltava yhteistyö sytokromi P450: n ja sytokromi NADPH-reduktaasin välillä.

Tämä sytokromien superperhe on osa mikrosomaalisia entsyymejä, joten ne voivat olla hypoaktiivisia tai hyperaktiivisia. Hyperaktiivisuuden tapauksessa maksa nousee, kun otetaan huomioon näiden entsyymien suurempi aktiivisuus, mikä johtaa myös endoplasmisen retikulumin lisääntymiseen. Lisäksi entsymaattisen induktion aikana transkriptio ja proteiinitranslaatio lisääntyvät, ja jos entsymaattinen aktiivisuus tukahdutetaan, lääkkeen metaboloitumisen tehokkuus heikkenee, päinvastoin se tapahtuu induktion yhteydessä.

Sytokromi P450: n pitoisuus, reduktaasin määrä ja lääkkeen affiniteetti Cyt P450: een ovat ominaisuuksia, jotka voivat vaihdella biotransformaation nopeutta, joten ne voivat indusoida tai tukahduttaa entsymaattisen aktiivisuuden vaikuttamalla siten lääkkeen metaboloitumisnopeuteen, kestoon ja tehoon ...

Entsyymin tukahduttaminen on harvinaisempaa, vaikka jotkut lääkkeet voivat estää maksan mikrosomaalisen järjestelmän entsymaattista aktiivisuutta.Entsymaattinen esto hidastaa aineenvaihduntaa, minkä seurauksena alkuperäisen lääkkeen pitoisuudet plasmassa lisääntyvät ja lopulta lisääntyy toksisuuden ilmaantuvuus. On havaittu, että tukahduttava toiminta on prosessi, joka on vastakohta entsyymi -induktiolle ja voi jopa tuottaa toksisia vaikutuksia (pääasiassa maksatoksisia vaikutuksia). Vaikutukset ovat myrkyllisiä, koska lääke ei metaboloidu ja poistuu nopeasti kehosta. liikkeessä pitkään.