Skitsofrenia: geenejä ja muutoksia keskushermoston tasolla

Toimittanut tri Sarah Beggiato

Skitsofreniaan liittyvät geenit

Tällä hetkellä skitsofreniaan osallistuvat geenit ovat COMT (katekoli-O-metyylitransferaasi; NRG1 (neureguliini 1) ja DISC 1 (häiriintynyt skitsofreniassa 1). Jotkut geeneihin liittyvistä pääpiirteistä selitetään lyhyesti alla.

• COMT on geeni, joka koodaa katekoliamiinia hajottavaa entsyymiä. Sitä ilmaistaan ​​suurina pitoisuuksina prefrontaalisessa aivokuoressa ja hippokampuksessa, erityisesti ekstra-synaptisessa tilassa.Koska välittäjäaine dopamiinia on vähän kuljettajia prefrontaalisessa kuorissa, on oletettu, että COMT: n tehtävänä on kompensoida Prefrontaaliset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että COMT -geenin yksittäinen nukleotidipolymorfismi vähentää entsyymiaktiivisuutta aivoissa ja lymfosyyteissä. Tämä entsymaattisen aktiivisuuden väheneminen johtaa korkeampaan dopamiinitasoon prefrontaalisessa aivokuoressa.
• NRG1: llä ja sen ERB4 -reseptorilla on erittäin tärkeä rooli keskushermoston kehityksen aikana. Erityisesti ne näyttävät olevan tärkeitä parvalbumiinia sisältävien GABAergisten interneuronien muodolle. Paitsi, että synnytyksen jälkeisenä aikana NRG1: llä on nähty olevan tärkeä rooli glutamatergisen synapsin plastisuudessa ja se on myös mukana oligodendrosyyttien erilaistumisessa.
• DISC1 on ankkuriproteiini, jolla on useita toimintoja. Se osallistuu prosesseihin, kuten hermosolujen lisääntymiseen, erilaistumiseen ja dendriittiseen arborisaatioon, ja se vaikuttaa prefrontaalisen kuoren tasolla sanalliseen sujuvuuteen.

Poikkeavuuksia keskushermostossa

Kuvattujen geneettisten muutosten ohella on myös havaittu, että skitsofreniasta kärsivillä yksilöillä on muutoksia aivojen rakenteessa ja toiminnassa.

Esimerkiksi on havaittu, että skitsofreniapotilaiden aivojen massa ja koko ovat pienentyneet. Myös kammiojärjestelmän tai etulohkojen kokoa muutettiin. Erityisesti yksi skitsofrenialle altisimmista aivoalueista on selkä-latero-prefrontaalinen kuori, joka patologisissa olosuhteissa osoittaa muutoksia. Erityisesti tämän aivojen alueen hermopopulaatiot ovat pääasiassa kolme: pyramidiset neuronit, GABAergiset interneuronit ja aksonit, jotka tulevat talamuksen neuroneista ja dopaminergisistä neuroneista.

• Pyramidaaliset neuronit muodostavat noin 75% aivokuoren neuroneista. Ne ovat neuroneja, jotka käyttävät glutamaattia, kiihottavaa välittäjäainetta, joka on tärkeä kognitiivisten toimintojen oikein suorittamiseksi. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet anatomisia muutoksia näiden neuronien tasolla; Esimerkiksi skitsofreniapotilailla oli pienempi dendriittinen selkä, lyhyempi dendriitti ja huonompi arborisaatio kuin terveellä henkilöllä. Tämä on johtanut hypoteesiin, jonka mukaan skitsofreniasta kärsivillä yksilöillä on vähentynyt kiihottumista ja siten muutos glutamaattijärjestelmässä.
• GABAergiset interneuronit, jotka käyttävät GABA: ta, estävää välittäjäainetta, edustavat noin 25% aivokuoren neuroneista. Ne säätelevät pyramidaalisten neuronien aktiivisuutta. Nyt tiedetään, että skitsofreniassa on muutoksia GABAergisten inhiboivien neuronien kuorissa. Erityisesti dokumentoidaan GAD67: n, joka on tärkein GABA: ta syntetisoiva entsyymi, tasojen lasku.
• Talamuksen neuroneista peräisin olevat aksonit ja keskiaivojen dopaminergiset neuronit moduloivat pyramidaalisten neuronien ja GABAergisten interneuronien aktiivisuutta. On osoitettu, että skitsofreeniset yksilöt osoittavat dopaminergisen signaalin vähenemisen, joka voi johtua aksonien määrästä tai vähenemisestä on myös oletettu, että dopamiinin saatavuuden heikkeneminen voi johtua muutoksesta COMT -geenissä, joka on vastuussa aivokuoren dopamiinitasoista.

Koska työmuistiin liittyvät alijäämät näyttävät olevan tutkittavan patologian erityispiirteitä, on loogista, että yrittäminen ymmärtää aivokuoren hermosolupiirin muutosten luonne voi olla hyödyllistä uusien kohdemolekyylien tunnistamisessa.
Viime aikoina edellä mainittujen klassisten välittäjäainejärjestelmien rinnalla on osoitettu, että myös muita signalointijärjestelmiä voidaan muuttaa skitsofreniassa. Näistä kynureniiniradalla, joka on vastuussa kynureniinihapon synteesistä, näyttää olevan tärkeä rooli. Itse asiassa on osoitettu, että kynurenihappoa esiintyy suurina pitoisuuksina skitsofreniaa sairastavien henkilöiden aivoissa.

Kynurenihappo

Kynurenic acid on tuote, joka on peräisin aminohapon tryptofaanin aineenvaihdunnasta, sillä on neuronehibitoiva vaikutus keskushermoston tasolla ja se liittyy joihinkin neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Lukuisat tutkimukset viittaavat siihen, että lääkkeitä, jotka kykenevät vähentämään skitsofreniapotilaiden aivoissa esiintyvää korkeaa kynureenihappopitoisuutta, voitaisiin yhdistää nykyiseen antipsykoottiseen hoitoon tämän häiriön kognitiivisten häiriöiden hoitoon. Antipsykootit voivat vaikuttaa positiivisiin oireisiin, kuten aistiharhoihin ja harhaluuloja, mutta he eivät kykene vaikuttamaan kognitiiviseen alijäämään. Tällä uudella terapeuttisella strategialla, johon liittyy kynureenihappoa, on monia toiveita. Itse asiassa on tehty tutkimuksia eläinmalleilla, joissa kognitiivinen kyky on testattu kynurenihappohoidon jälkeen.Näistä tutkimuksista kävi ilmi, että vain 28% eläimistä, joissa kynureenihapon ylituotanto indusoitiin, eivät olleet pystyneet ratkaisemaan ongelmia, joita kontrollieläimet ratkaisivat rauhallisesti.