Vaikuttavat aineet: etsetimibi, simvastatiini
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tabletit
Käyttöaiheet Miksi Inegyä käytetään? Mitä varten se on?
INEGY sisältää vaikuttavia aineita etsetemibiä ja simvastatiinia. INEGY on lääke, jota käytetään veren kokonaiskolesterolin, "pahan" kolesterolin (LDL -kolesteroli) ja triglyserideiksi kutsuttujen rasva -aineiden alentamiseen. Lisäksi INEGY nostaa "hyvän" kolesterolin (HDL -kolesteroli) pitoisuuksia.
INEGY toimii kahdella tavalla alentamaan kolesterolia. Vaikuttava aine etsetimibi vähentää ruoansulatuskanavaan imeytyvää kolesterolia. Vaikuttava aine simvastatiini, joka kuuluu "statiinien" luokkaan, estää kehon syntetisoiman kolesterolin tuotantoa.
Kolesteroli on yksi monista veressä esiintyvistä rasva -aineista. Kokonaiskolesteroli koostuu pääasiassa LDL- ja HDL -kolesterolista.
LDL -kolesterolia kutsutaan usein "huonoksi" kolesteroliksi, koska se voi kerääntyä valtimoiden seinämiin ja muodostaa plakkia. Ajan myötä tämä plakin kertyminen voi johtaa valtimoiden kaventumiseen. Tämä kaventuminen voi hidastaa tai estää verenkiertoa elintärkeisiin elimiin, kuten sydämeen ja aivoihin. Tämä verenkierron tukos voi aiheuttaa sydänkohtauksen tai aivohalvauksen.
HDL -kolesterolia kutsutaan usein "hyväksi" kolesteroliksi, koska se auttaa estämään huonon kolesterolin kertymistä valtimoihin ja suojaa sydänsairauksilta.
Triglyseridit ovat toinen veren rasva, joka voi lisätä sydänsairauksien riskiä.
INEGYä käytetään potilaille, jotka eivät pysty hallitsemaan kolesterolitasojaan pelkällä ruokavaliolla. Kun käytät tätä lääkettä, sinun tulee silti noudattaa ruokavaliota kolesterolin alentamiseksi
. INEGYä käytetään ruokavalion lisänä kolesterolin alentamiseen, jos sinulla on:
- kohonnut veren kolesterolipitoisuus (primaarinen hyperkolesterolemia) [perinnöllinen ja ei-perheellinen heterotsygoottinen] tai kohonnut veren rasvapitoisuus (sekamuotoinen hyperlipidemia):
- joita pelkkä statiini ei hallitse hyvin;
- joiden hoitoon olet saanut statiinia ja etsetimibiä erillisinä tabletteina;
- perinnöllinen sairaus (homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia), joka nostaa veren kolesterolitasoa. On mahdollista, että sinua hoidetaan myös muilla hoidoilla.
INEGY ei auta sinua laihduttamaan.
Vasta -aiheet Kun Inegyä ei tule käyttää
Älä ota INEGYä, jos:
- olet allerginen (yliherkkä) etsetimibille, simvastatiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6: Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa)
- tällä hetkellä on maksavaivoja
- olet raskaana tai imetät
- käytät lääkkeitä, jotka sisältävät yhtä tai useampaa seuraavista vaikuttavista aineista:
- itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli tai vorikonatsoli (sieni -infektioiden hoitoon)
-erytromysiini, klaritromysiini tai telitromysiini (käytetään infektioiden hoitoon)
- HIV -proteaasin estäjät, kuten indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri ja sakinaviiri (HIV -proteaasinestäjiä käytetään HIV -infektioiden hoitoon)
- bosepreviiri tai telapreviiri (hepatiitti C -virusinfektioiden hoitoon)
- nefatsodoni (käytetään masennuksen hoitoon)
- kobisistaatti
- gemfibrotsiili (käytetään alentamaan kolesterolia)
- syklosporiini (käytetään usein elinsiirtopotilailla)
- danatsoli (ihmisen tuottama hormoni, jota käytetään endometrioosin hoitoon, tila, jossa kohdun limakalvo kasvaa kohdun ulkopuolella).
- käytät tai olet viimeisten 7 päivän aikana käyttänyt tai sinulle on annettu fusidiinihappo -nimistä lääkettä (käytetään bakteeri -infektioiden hoitoon).
Älä ota enempää kuin 10 mg / 40 mg INEGYä, jos käytät lomitapidia (käytetään vakavan ja harvinaisen geneettisen kolesterolitilan hoitoon)
Kysy neuvoa lääkäriltäsi, jos et ole varma, onko käyttämäsi lääke jokin yllä luetelluista.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Inegy -valmistetta
Kerro lääkärillesi:
- kaikista sairauksistasi, mukaan lukien allergiat.
- jos käytät suuria määriä alkoholia tai jos sinulla on joskus ollut maksasairaus. Tässä tapauksessa INEGY ei ehkä sovi sinulle.
- jos olet menossa leikkaukseen. Sinun on ehkä lopetettava INEGY -valmisteen käyttö lyhyeksi ajaksi.
- jos olet aasialainen, koska eri annos voi olla sinulle sopiva.
Lääkärisi on tehtävä verikoe ennen INEGY -hoidon aloittamista ja jos sinulla on maksaongelmien oireita INEGY -hoidon aikana. Tämä analyysi tehdään tietääkseen, toimiiko maksa oikein.
Lääkäri voi myös määrätä verikokeita maksan toiminnan tarkistamiseksi INEGY -hoidon aloittamisen jälkeen.
Tällä lääkkeellä hoidon aikana lääkäri tarkistaa huolellisesti, ettei sinulla ole diabetes tai että sinulla ei ole diabeteksen kehittymisriskiä.Sinulla on riski sairastua diabetekseen, jos sinulla on korkea verensokeri- ja rasvapitoisuus, jos olet ylipainoinen ja korkea verenpaine.
Kerro lääkärillesi, jos sinulla on vaikea keuhkosairaus.
INEGYn antamista fibraattien (eräiden kolesterolia alentavien lääkkeiden) kanssa tulee välttää, koska INEGYn käyttöä fibraattien kanssa ei ole tutkittu.
Ota heti yhteys lääkäriisi, jos sinulla on lihaskipuja, lihasten arkuutta ja lihasheikkoutta, joiden syyt ovat määrittelemättömiä, koska lihasongelmat voivat harvoin olla vakavia ja johtaa lihaskudosvaurioon, joka aiheuttaa munuaisvaurioita ja erittäin harvoin kuolemaa.
Lihasvammojen riski on suurempi suuremmilla INEGY -annoksilla, erityisesti 10 mg / 80 mg: n annoksella. Lihasvammojen riski on myös suurempi joillakin potilailla. Kerro lääkärillesi, jos jokin seuraavista koskee sinua:
- sinulla on munuaisongelmia
- sinulla on kilpirauhasongelmia
- on 65 tai vanhempi
- on nainen
- sinulla on koskaan ollut lihasongelmia, kun olet käyttänyt kolesterolia alentavia lääkkeitä, joita kutsutaan statiineiksi (kuten simvastatiini, atorvastatiini ja rosuvastatiini) tai fibraatteja (kuten gemfibrotsiili ja bezafibraatti)
- sinulla tai lähisukulaisellasi on perinnöllinen lihasairaus.
Kerro myös lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos sinulla on jatkuva lihasheikkous. Lisäkokeita ja lääkkeitä saatetaan tarvita tämän tilan diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi.
Lapset ja nuoret
INEGYn käyttöä ei suositella alle 10 -vuotiaille lapsille.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Inegyn vaikutusta
Kerro lääkärille, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, joissa on jokin seuraavista vaikuttavista aineista. INEGYn ottaminen minkä tahansa seuraavien lääkkeiden kanssa voi lisätä lihasongelmien riskiä (jotkut on jo mainittu edellä kohdassa "Älä ota INEGYä, jos"):
- syklosporiini (käytetään usein elinsiirtoa saavilla potilailla)
- danatsoli (keinotekoinen hormoni, jota käytetään endometrioosin hoitoon, tila, jossa kohdun limakalvo kasvaa kohdun ulkopuolella)
- lääkkeet, joiden vaikuttava aine on itrakonatsoli, ketokonatsoli, flukonatsoli, posakonatsoli tai vorikonatsoli (sieni -infektioiden hoitoon)
- fibraatteja, joiden vaikuttavat aineet, kuten gemfibrotsiili ja bezafibraatti (käytetään alentamaan kolesterolia)
- erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini tai fusidiinihappo (käytetään bakteeri -infektioiden hoitoon). Älä ota fusidiinihappoa, kun käytät tätä lääkettä. Katso myös tämän pakkausselosteen kohta 4.
- HIV -proteaasin estäjät, kuten indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri ja sakinaviiri (käytetään aidsin hoitoon)
- bosepreviiri tai telapreviiri (hepatiitti C -virusinfektioiden hoitoon)
- nefatsodoni (käytetään masennuksen hoitoon)
- lääkkeet, joiden vaikuttava aine on kobisistaatti
- amiodaroni (käytetään epäsäännöllisen sydämenlyönnin hoitoon)
- verapamiili, diltiatseemi tai amlodipiini (käytetään korkean verenpaineen, sydänsairauteen tai muuhun sydänsairauteen liittyvän rintakipun hoitoon)
- lomitapidi (käytetään vakavan ja harvinaisen geneettisen kolesterolitilan hoitoon
- suuria annoksia (1 g tai enemmän päivässä) niasiinia tai nikotiinihappoa (käytetään myös kolesterolin alentamiseen)
- kolkisiini (käytetään kihdin hoitoon).
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle edellä mainittujen lääkkeiden lisäksi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Kerro erityisesti lääkärillesi, jos käytät jotakin seuraavista:
- lääkkeet, joiden vaikuttava aine estää verihyytymiä, kuten varfariini, fluindioni, fenprokumoni tai asenokumaroli (antikoagulantit)
- kolestyramiini (käytetään myös kolesterolin alentamiseen), koska se vaikuttaa INEGYn toimintaan
- fenofibraatti (käytetään myös alentamaan kolesterolia)
- rifampisiini (käytetään tuberkuloosin hoitoon).
Kerro myös uudelle lääkkeelle määräävälle lääkärille, että käytät INEGYä.
INEGY ruuan ja juoman kanssa
Greippimehu sisältää yhtä tai useampaa ainetta, jotka muuttavat joidenkin lääkkeiden aineenvaihduntaa, mukaan lukien INEGY. Greippimehun kulutusta tulee välttää, koska se voi lisätä lihasongelmien riskiä.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
Älä käytä INEGYä, jos olet raskaana, suunnittelet raskautta tai jos epäilet raskautta. Jos tulet raskaaksi INEGY -hoidon aikana, lopeta sen käyttö välittömästi ja ota yhteys lääkäriisi. INEGY -valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana, koska ei tiedetä, erittyykö lääke äidinmaitoon.
Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä.
Ajaminen ja koneiden käyttö
INEGYn ei odoteta vaikuttavan kykyysi ajaa tai käyttää koneita. On kuitenkin pidettävä mielessä, että jotkut ihmiset ovat tunteneet huimausta INEGYn ottamisen jälkeen.
INEGY sisältää laktoosia
INEGY -tabletit sisältävät sokeria, laktoosia. Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on "jokin sokeri -intoleranssi", ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkevalmisteen ottamista.
Annostus ja käyttötapa Inegy -valmisteen käyttö: Annostus
Lääkärisi päättää sinulle sopivan tabletin vahvuuden nykyisen hoidon ja riskiprofiilisi perusteella.
Tabletit eivät ole rikki, eikä niitä saa jakaa.
Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri tai apteekki on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen
- Ennen INEGY -hoidon aloittamista sinun on täytynyt noudattaa ruokavaliota kolesterolipitoisuuden alentamiseksi.
- INEGY -hoidon aikana sinun tulee jatkaa tämän ruokavalion noudattamista kolesterolin alentamiseksi.
Aikuiset: annos on 1 INEGY -tabletti suun kautta kerran päivässä.
Käyttö nuorilla (10--17 -vuotiaat): Annos on 1 INEGY -tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa (enimmäisannosta 10 mg / 40 mg kerran päivässä ei saa ylittää). INEGY -annosta 10 mg / 80 mg suositellaan vain aikuispotilaille, joilla on erittäin korkea kolesterolipitoisuus ja suuri sydänsairauksien riski ja jotka eivät ole saavuttaneet ihanteellista kolesterolitasoa pienimmillä annoksilla.
Ota INEGY illalla. Voit ottaa sen ruoan kanssa tai ilman.
Jos lääkäri on määrännyt INEGY-valmisteen toisen kolesterolia alentavan lääkkeen kanssa, joka sisältää vaikuttavana aineena kolestyramiinia tai muuta sappihappoa sitovaa ainetta, sinun tulee ottaa INEGY vähintään 2 tuntia ennen tai 4 tuntia sen jälkeen, kun sappihappoa sitova aine on otettu.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liian suuren Inegy -annoksen?
Jos otat enemmän INEGYä kuin sinun pitäisi:
- ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin.
Jos unohdat ottaa INEGYn:
- Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletin, vaan ota normaali INEGY -annos seuraavana päivänä tavalliseen aikaan.
Jos lopetat INEGYn käytön:
- keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, koska kolesterolisi voi nousta uudelleen.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Inegyn sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, myös INEGY voi aiheuttaa haittavaikutuksia, vaikka kaikki eivät niitä saa (ks. Kohta Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat INEGYä).
Seuraavia yleisiä haittavaikutuksia on raportoitu (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä):
- lihassäryt
- veren laboratoriokokeiden arvojen nousu maksan (transaminaasi) ja / tai lihasten (CK) toiminnassa
Seuraavia harvinaisia haittavaikutuksia on raportoitu (voi esiintyä enintään 1 henkilöllä 100: sta):
- maksan toimintaan liittyvien verikokeiden arvojen nousu; veren virtsahappopitoisuuden nousu; veren hyytymiseen kuluvan ajan piteneminen; proteiinin läsnäolo virtsassa; painon lasku
- huimaus päänsärky; kihelmöintiä
- vatsakipu; ruoansulatushäiriöt; ilmavaivat; pahoinvointi; Hän vetäytyi; vatsan turvotus; ripuli; kuiva suu; vatsakipu
- ihottuma; kutittaa; nokkosihottuma
- nivelkipu; lihaskipu, herkkyys; heikkous tai kouristukset; Niskakipu; kipu käsivarsissa tai jaloissa; selkäkipu
- epätavallinen väsymys tai heikkous; väsymyksen tunne; rintakipu; turvotus, etenkin käsissä ja jaloissa
- nukkumishäiriö; nukahtamisvaikeudet
Lisäksi seuraavia sivuvaikutuksia on raportoitu ihmisillä, jotka käyttävät INEGYä tai lääkkeitä, jotka sisältävät vaikuttavia aineita etsetimibiä tai simvastatiinia:
- pieni punasolujen määrä (anemia); vähentynyt verisolujen määrä, mikä voi aiheuttaa mustelmia / verenvuotoa (trombosytopenia)
- tunteiden menetys tai heikkous käsissä ja jaloissa; huono muisti; Muistin menetys; sekavuus
- hengitysvaikeudet, mukaan lukien jatkuva yskä ja / tai hengenahdistus tai kuume
- ummetus
- haimatulehdus, johon liittyy usein voimakasta vatsakipua
- maksatulehdus, johon liittyy seuraavia oireita: ihon ja silmien keltaisuus; kutittaa; tumma virtsa tai vaaleat ulosteet; väsymys tai heikkous ruokahalun menetys; maksan vajaatoiminta; sappirakon kivet tai sappirakon tulehdus (joka voi aiheuttaa vatsakipua, pahoinvointia ja oksentelua)
- hiustenlähtö; kohonnut punainen ihottuma, joskus kohdemaisia vaurioita (erythema multiforme)
- yliherkkyysreaktio, joka sisältää joitakin seuraavista ominaisuuksista: yliherkkyys (allergiset reaktiot, mukaan lukien kasvojen, huulten, kielen ja / tai kurkun turvotus, joka voi aiheuttaa hengitys- tai nielemisvaikeuksia ja joka vaatii välitöntä hoitoa, kipu tai tulehdus nivelissä, veren tulehdus verisuonet, epänormaalit mustelmat, ihottuma ja turvotus, nokkosihottuma, ihon herkkyys auringolle, kuume, punoitus, hengenahdistus ja pahoinvointi, lupuksen kaltaiset oireet (mukaan lukien ihottuma, iho-ongelmat) nivelet ja vaikutukset valkosoluihin).
- lihaskipu; herkkyys; lihasten heikkous tai kouristukset; lihasvammat; jänneongelmat, joita joskus vaikeuttaa jänteen repeämä.
- vähentynyt ruokahalu
- kuumia aaltoja; korkea verenpaine
- särky
- erektiohäiriö
- masennus
- muutokset joissakin maksan toimintaan liittyvissä verikokeissa
Muita mahdollisia sivuvaikutuksia, joita on raportoitu joidenkin statiinien yhteydessä:
- unihäiriöt, mukaan lukien painajaiset
- seksuaalisia vaikeuksia
- diabetes. Se on todennäköisempää, jos sinulla on korkea verensokeri- ja rasvapitoisuus, olet ylipainoinen ja sinulla on korkea verenpaine.Lääkärisi seuraa sinua tämän lääkkeen käytön aikana.
- lihaskipu, arkuus tai heikkous, joka on jatkuvaa ja joka ei välttämättä häviä INEGY -hoidon lopettamisen jälkeen (esiintymistiheys tuntematon).
Ota heti yhteys lääkäriisi, jos sinulla on lihaskipuja, lihasten arkuutta ja lihasheikkoutta, joiden syyt ovat määrittelemättömiä, koska lihasongelmat voivat harvoin olla vakavia ja johtaa lihaskudosvaurioon, joka aiheuttaa munuaisvaurioita ja erittäin harvoin kuolemaa.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. Yhteystiedot alla) kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
- Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
- Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän "EXP" jälkeen.
- Älä säilytä INEGY -tabletteja yli 30 ° C: n lämpötilassa.
Läpipainopakkaukset: Säilytä alkuperäispakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta ja kosteudelta.
Pullot: Pidä pullot tiiviisti suljettuina suojaamaan lääkettä valolta ja kosteudelta.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Mitä INEGY tekee
INEGYn vaikuttavat aineet ovat etsetimibi ja simvastatiini. Yksi tabletti sisältää 10 mg etsetimibiä ja 10 mg, 20 mg, 40 mg tai 80 mg simvastatiinia.
Muut aineet ovat: butyloitu hydroksianisoli, sitruunahappomonohydraatti, kroskarmelloosinatrium, hypromelloosi, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa, propyyligallaatti.
Kuvaus INEGY -valmisteen ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä
INEGY on saatavana valkoisina tai luonnonvalkoisina kapselinmuotoisina tabletteina, joiden toisella puolella on koodi "311", "312", "313" tai "315". Tabletit eivät ole rikki, eikä niitä saa jakaa.
INEGY on saatavana 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98, 98 (2 49, 100 tai 300 tabletin pakkauksessa) monipakkauksessa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETIT
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi tabletti sisältää 10 mg etsetimibiä ja 10, 20, 40 tai 80 mg simvastatiinia.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi 10 mg / 10 mg tabletti sisältää 58,2 mg laktoosimonohydraattia.
Yksi 10 mg / 20 mg tabletti sisältää 126,5 mg laktoosimonohydraattia.
Yksi 10 mg / 40 mg tabletti sisältää 262,9 mg laktoosimonohydraattia.
Yksi 10 mg / 80 mg tabletti sisältää 535,8 mg laktoosimonohydraattia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Tabletti.
Valkoisia tai luonnonvalkoisia kapselinmuotoisia tabletteja, joiden toisella puolella on koodi "311", "312", "313" tai "315".
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Hyperkolesterolemia
INEGY on tarkoitettu ruokavalion täydennykseksi potilaille, joilla on primaarinen hyperkolesterolemia (heterotsygoottinen perinnöllinen ja ei-perinnöllinen) tai joilla on sekamuotoinen hyperlipidemia, jos yhdistelmävalmisteen käyttö on aiheellista:
• potilaat, joiden hoitotasapaino ei ole riittävä pelkällä statiinilla;
• potilaat, jotka ovat jo saaneet statiinia ja etsetimibiä.
INEGY sisältää etsetimibiä ja simvastatiinia. Simvastatiinin (20-40 mg) on osoitettu vähentävän sydän- ja verisuonitapahtumien esiintymistiheyttä (ks. Kohta 5.1). Etsetimibin hyödyllistä vaikutusta sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolleisuuteen ei ole vielä osoitettu.
Homotsygoottinen perheperäinen hyperkolesterolemia (homotsygoottinen IF)
INEGY on tarkoitettu ruokavalion täydennykseksi potilailla, joilla on homotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia. Potilaille voidaan myös suorittaa muita terapeuttisia toimenpiteitä (esimerkiksi pienitiheyksinen lipoproteiini [LDL] afereesi).
04.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Hyperkolesterolemia
Potilaan tulee noudattaa riittävää vähärasvaista ruokavaliota ja jatkaa ruokavaliota INEGY-hoidon aikana.
Lääke tulee antaa suun kautta. INEGY -annos on 10 mg / 10 mg / vrk - 10 mg / 80 mg / vrk illalla. Kaikki annokset eivät välttämättä ole saatavilla kaikissa jäsenvaltioissa. Tavanomainen annos on 10 mg / 20 mg / päivä. mg / 40 mg / vrk illalla yhtenä annoksena. 10 mg / 80 mg: n annosta suositellaan vain potilaille, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja joilla on suuri sydän- ja verisuonitautien komplikaatioiden riski ja jotka eivät ole saavuttaneet terapeuttisia tavoitteita pienemmillä annoksilla ja kun hyödyn odotetaan olevan suurempi kuin mahdolliset riskit (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).
Alhaisen tiheyden lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) taso, sepelvaltimotaudin riski ja potilaan reaktio nykyiseen kolesterolia alentavaan hoitoon on otettava huomioon hoidon alussa tai annosta muutettaessa.
INEGY-annos on yksilöitävä eri INEGY-vahvuuksien tunnetun tehokkuuden perusteella (ks. Kohta 5.1, taulukko 1) ja vasteesta meneillään olevaan kolesterolia alentavaan hoitoon. Annosta on tarvittaessa muutettava säännöllisin väliajoin. yli 4 viikkoa INEGY voidaan antaa aterioiden kanssa tai ilman. Tabletteja ei saa jakaa.
Homotsygoottinen perheperäinen hyperkolesterolemia
Suositeltu aloitusannos potilaille, joilla on homotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia, on INEGY 10 mg / 40 mg / vrk illalla. 10 mg / 80 mg -annosta suositellaan vain, jos hyödyn odotetaan olevan suurempi kuin mahdolliset riskit (ks. Edellä; kohdat 4.3 ja 4.4). INEGYä voidaan käyttää näillä potilailla adjuvanttina muihin lipidejä alentaviin hoitoihin (esim. LDL-afereesi) tai jos tällaisia hoitoja ei ole saatavilla.
Potilailla, jotka käyttävät lomitapidia samanaikaisesti INEGYn kanssa, INEGY -annos ei saa ylittää 10 mg / 40 mg / vrk (ks. Kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5).
Samanaikainen anto muiden lääkevalmisteiden kanssa
INEGY tulee antaa joko ≥ 2 tuntia ennen tai ≥ 4 tuntia sappihappoa sitovan aineen antamisen jälkeen.
Potilailla, jotka käyttävät amiodaronia, amlodipiinia, verapamiilia tai diltiatseemia samanaikaisesti INEGYn kanssa, INEGY -annos ei saa ylittää 10 mg / 20 mg / vrk (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
Potilailla, jotka saavat lipidejä alentavia niasiiniannoksia (≥ 1 g / vrk) samanaikaisesti INEGYn kanssa, INEGY-annos ei saa ylittää 10 mg / 20 mg / vrk (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
Eläkeläiset
Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 5.2).
Pediatriset potilaat
Hoito on aloitettava erikoislääkärin valvonnassa.
Nuoret ≥ 10-vuotiaat (murrosikäinen: pojat Tannerin vaiheessa II ja sitä korkeammat ja tytöt, jotka ovat olleet kuukautisten jälkeen vähintään vuoden): Kliininen kokemus lapsipotilaista ja nuorista (10--17 vuotta) on rajallinen. annos on 10 mg / 10 mg kerran vuorokaudessa illalla Suositeltu annostusalue on 10 mg / 10 mg enintään 10 mg / 40 mg / vrk (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Lapset
Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pisteet 5--6). INEGY-hoitoa ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen (Child-Pugh-pistemäärä 7--9) tai vaikea (Child-Pugh-pisteet> 9) maksan vajaatoiminta. (Ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).
Potilaat, joilla on munuaisvaurio
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus ≥60 ml / min / 1,73 m2). Potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus ja arvioitu glomerulusten suodatusnopeus 2, suositeltu INEGY -annos on 10 mg / 20 mg kerran vuorokaudessa illalla (ks. Kohdat 4.4, 5.1 ja 5.2). Suurempia annoksia tulee antaa varoen.
Antotapa
Inegy annetaan suun kautta. Inegy voidaan antaa yhtenä annoksena illalla.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Raskaus ja imetys (ks. Kohta 4.6).
Aktiivinen maksasairaus tai kohonneet, pysyvät ja määrittämättömät seerumin transaminaasiarvot.
Samanaikaiset voimakkaat CYP3A4-estäjät (aineet, jotka lisäävät AUC-arvoa noin viisinkertaiseksi) (esim. Itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. Nelfinaviiri), bosepreviiri, telapreviiri, nefatsodoni ja lääkkeet) kobisistaattia sisältävät valmisteet) (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Gemfibrotsiilin, syklosporiinin tai danatsolin samanaikainen anto (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
Potilailla, joilla on homotsygoottinen IF, lomitapidia annetaan samanaikaisesti INEGY 10 mg / 40 mg -annosten kanssa (ks. Kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Myopatia / rabdomyolyysi
Etsetimibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu myopatian ja rabdomyolyysin tapauksia. Useimmat potilaat, joille kehittyi rabdomyolyysi, saivat samanaikaisesti etsetimibiä ja statiinia. Rabdomyolyysiä on kuitenkin raportoitu hyvin harvoin etsetimibi- ja monoterapiahoidon yhteydessä. etsetimibi muiden lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään liittyvän suurentuneeseen rabdomyolyysiriskiin.
INEGY sisältää simvastatiinia.Simvastatiini, kuten muutkin HMG-CoA-reduktaasin estäjät, aiheuttaa toisinaan myopatiaa, joka ilmenee lihaskivuna, arkuutena tai heikkoutena, joka liittyy kreatiinikinaasipitoisuuden (CK) nousuun yli 10 kertaa normaalin ylärajan. Myopatia ilmenee joskus rabdomyolyysinä joko tai ilman akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka on seurausta myoglobinuriasta ja erittäin harvoin kuolemaan johtaneita seurauksia. Myopatian riskiä lisää plasman korkea HMG-CoA-reduktaasia estävä aktiivisuus.
Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien kohdalla, myopatian / rabdomyolyysin riski riippuu simvastatiiniannoksesta.Kliinisten tutkimusten tietokannassa, jossa simvastatiinilla hoidettiin 41 413 potilasta, joista 24 747 (noin 60%) osallistui tutkimuksiin, joiden mediaani oli vähintään 4 vuoden seurannan jälkeen myopatian ilmaantuvuus oli noin 0,03%, 0,08% ja 0,61% annoksilla 20, 40 ja 80 mg / vrk. Näissä tutkimuksissa potilaita seurattiin tarkasti ja joitakin yhteisvaikutteisia lääkkeitä suljettiin pois.
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaita, joilla on ollut sydäninfarkti, hoidettiin simvastatiinilla 80 mg / vrk (keskimääräinen seuranta 6,7 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 1,0% verrattuna 0,02%: n ilmaantuvuuteen potilailla Noin puolet näistä myopatiatapauksista tapahtui ensimmäisen hoitovuoden aikana Myopatian ilmaantuvuus jokaisen seuraavan hoitovuoden aikana oli noin 0,1% (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).
Myopatian riski on suurempi potilailla, joita hoidetaan INEGY 10 mg / 80 mg: lla kuin muilla statiinipohjaisilla hoidoilla, joilla on sama teho LDL-kolesterolin alentamisessa. Siksi INEGY 10 mg / 80 mg -annosta tulee käyttää vain potilailla, joilla on vaikea hyperkolesterolemia ja joilla on suuri sydän- ja verisuonitaudin komplikaatioiden riski ja jotka eivät ole saavuttaneet hoitotavoitteitaan pienemmillä annoksilla ja kun hyötyjen odotetaan olevan suurempia mahdollisia riskejä. INEGY 10 mg / 80 mg -hoitoa saavilla potilailla, joille tarvitaan vuorovaikutusta, on käytettävä pienempää INEGY-annosta tai vaihtoehtoista statiinihoitoa, jolla on pienempi mahdollinen yhteisvaikutus lääkkeiden kanssa (ks. Alla). Toimenpiteet lääkkeiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskin vähentämiseksi ja kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5).
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa yli 9000 kroonista munuaissairautta sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan INEGY 10 mg / 20 mg vuorokaudessa (n = 4650) tai lumelääkettä (n = 4620) (seuranta-ajan mediaani 4,9 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli 0,2% INEGY -ryhmässä ja 0,1% lumelääkkeessä (ks. kohta 4.8).
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaita, joilla oli suuri sydän- ja verisuonisairauksien riski, hoidettiin simvastatiinilla 40 mg / vrk (seurannan mediaani 3,9 vuotta), myopatian ilmaantuvuus oli noin 0,05% potilailla. Ei-kiinalainen (n = 7367) verrattuna kiinalaisiin potilaisiin (n = 5468).
Kuljetusproteiinien toiminnallisuuden heikkeneminen
Heikentynyt maksan kuljetusproteiinien toiminta OATP voi lisätä systeemistä altistusta simvastatiinihapolle ja lisätä myopatian ja rabdomyolyysin riskiä.Häiriöitä voi esiintyä sekä vuorovaikutuksessa olevien lääkkeiden (esim. Syklosporiini) estämisen seurauksena että SLCO1B1 -genotyypin c kantajilla. 521T> C.
Potilailla, joilla on SLCO1B1 -geenialleeli (c.521T> C), joka koodaa vähemmän aktiivista OATP1B1 -proteiinia, on lisääntynyt systeeminen altistus simvastatiinihapolle ja lisääntynyt myopatian riski. Suuriin simvastatiiniannoksiin (80 mg) liittyvän myopatian riski on yhteensä noin 1% ilman geneettistä testausta. Myopatian kehittymisriski vuoden sisällä on 15%, kun taas C -alleelin (CT) heterotsygoottisten kantajien riski on 1,5%. Suhteellinen riski on 0,3% potilailla, joilla on yleisin genotyyppi (TT) (ks. kohta 5.2). Jos mahdollista, C-alleelin läsnäolon genotyypitys on otettava huomioon hyöty-riskiarvioinnissa, ennen kuin simvastatiinia määrätään 80 mg yksittäisille potilaille ja suuria annoksia potilaille, joilla sitä todetaan. CC-genotyyppiä tulee välttää. Tämän geenin puuttuminen genotyypissä ei kuitenkaan sulje pois mahdollisuutta myopatian kehittymiseen.
Kreatiinikinaasipitoisuuden mittaus
CK -tasoja ei pitäisi mitata rasittavan harjoittelun jälkeen tai jos CK -arvon nousuun on jokin muu syy, koska tämä voi vaikeuttaa tietojen tulkintaa. Jos CK-pitoisuus on kohonnut merkittävästi lähtötilanteessa (yli 5 kertaa normaalin yläraja), se on mitattava uudelleen 5-7 päivän kuluessa tulosten vahvistamiseksi.
Ennen hoitoa
Kaikille potilaille, jotka aloittavat INEGY -hoidon tai lisäävät INEGY -annosta, on kerrottava myopatian riskistä ja heitä on neuvottava ilmoittamaan välittömästi selittämättömistä lihaskipuista, arkuudesta ja heikkoudesta.
Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on rabdomyolyysille alttiita tekijöitä. Perusviitearvon määrittämiseksi CK -taso on mitattava ennen hoidon aloittamista seuraavissa tapauksissa:
• iäkkäät (ikä ≥ 65 vuotta)
• naisten sukupuoli
• munuaisvaurio
• hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta
• perinnöllisten lihassairauksien henkilökohtainen tai sukututkimus
• aiempi statiinilla tai fibraatilla tehty lihastoksisuus
• alkoholin väärinkäyttö.
Edellä mainituissa tapauksissa hoidon aiheuttamaa riskiä on punnittava mahdollisen hyödyn kanssa ja hoidon yhteydessä suositellaan potilaan tarkempaa seurantaa. Jos potilaalla on aiempaa kokemusta lihassairauksista hoidettaessa fibraattia tai statiinia, hoito statiinia sisältävillä valmisteilla (kuten INEGY) tulee aloittaa vain varoen. Jos CK -taso on kohonnut merkittävästi lähtötilanteessa (yli 5 kertaa normaalin yläraja), hoitoa ei saa aloittaa.
Hoidon aikana
Jos potilas ilmoittaa lihaskipua, heikkoutta tai kouristuksia INEGY -hoidon aikana, CK -pitoisuus on mitattava. Jos CK -taso nousee merkittävästi (yli 5 kertaa normaalin yläraja) ja jos ei ole rasittavaa liikuntaa, hoito on lopetettava. Hoidon lopettamista voidaan harkita, jos esiintyy vakavia lihasoireita, jotka aiheuttavat päivittäistä epämukavuutta, vaikka CK -arvot olisivat alle viisi kertaa normaalin ylärajan.Hoito on lopetettava, jos epäillään myopatiaa jostain muusta syystä.
Immuunivälitteistä nekrotisoivaa myopatiaa (IMNM) on raportoitu hyvin harvoin joidenkin statiinihoitojen aikana tai sen jälkeen. IMNM: lle on kliinisesti ominaista jatkuva proksimaalinen lihasheikkous ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, jotka jatkuvat statiinihoidon lopettamisesta huolimatta (ks. Kohta 4.8).
Jos oireet häviävät ja CK -tasot palautuvat normaaliksi, voidaan harkita INEGYn tai jonkin muun statiinia sisältävän tuotteen uudelleenkäyttöä pienimmällä annoksella ja tarkassa seurannassa.
Myopatian ilmaantuvuutta on havaittu enemmän potilailla, jotka on titrattu 80 mg simvastatiinilla (ks. Kohta 5.1). On suositeltavaa mitata CK -pitoisuudet säännöllisesti, koska ne voivat olla hyödyllisiä tunnistettaessa subkliinisiä myopatiatapauksia. Ei kuitenkaan ole varmaa, että tällainen seuranta estää myopatian.
INEGY -hoito on keskeytettävä väliaikaisesti muutama päivä ennen suurta elektiivistä leikkausta ja jos kehittyy jokin suuri lääketieteellinen tai kirurginen tila.
Toimenpiteet lääkkeiden yhteisvaikutusten aiheuttaman myopatian riskin vähentämiseksi (ks. Myös kohta 4.5)
Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa merkittävästi, jos INEGY -valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4 -estäjien (kuten itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, HIV -proteaasinestäjien (esim. Nelfinaviiri), nelfinaviirin, boceprevin, nefatsodoni ja kobisistaattia sisältävät lääkkeet), kuten syklosporiini, danatsoli ja gemfibrotsiili. Näiden lääkevalmisteiden käyttö on vasta -aiheista (ks. Kohta 4.3).
Koska INEGY-valmisteessa on simvastatiinia, myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa myös muiden fibraattien, niasiinin ja lipidipitoisuutta alentavien annosten (≥ 1 g / vrk) samanaikaisen käytön tai amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin kanssa tai diltiatseemi joidenkin INEGY -annosten kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riski voi lisääntyä, kun INEGY-valmistetta annetaan yhdessä fusidiinihapon kanssa. Potilailla, joilla on homotsygoottinen IF, tämä riski voi kasvaa, jos lomitapidia käytetään samanaikaisesti INEGYn kanssa (ks. Kohta 4.5).
Näin ollen, mitä tulee CYP3A4: n estäjiin, INEGYn samanaikainen käyttö itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, HIV -proteaasin estäjien (esim. ja 4.5). Jos hoitoa voimakkailla CYP3A4: n estäjillä (aineet, jotka lisäävät AUC-arvoa noin viisinkertaiseksi tai enemmän) ei voida välttää, INEGY-hoito on lopetettava (ja toisen statiinin käyttöä on harkittava) hoidon aikana. Lisäksi on noudatettava varovaisuutta, kun INEGYn yhdistäminen joidenkin muiden heikompien CYP3A4: n estäjien kanssa: flukonatsoli, verapamiili, diltiatseemi (ks. kohdat 4.2 ja 4.5) Greippimehun ja INEGYn samanaikaista käyttöä tulee välttää.
Simvastatiinia ei saa antaa samanaikaisesti fusidiinihapon kanssa. Tätä yhdistelmää saaneilla potilailla on raportoitu rabdomyolyysiä (mukaan lukien jotkut kuolemat) (ks. Kohta 4.5). Potilailla, joilla systeemisen fusidiinihapon käyttöä pidetään välttämättömänä, statiinihoito on lopetettava fusidiinihappohoidon ajaksi.Potilaita tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos oireita kehittyy: lihasheikkous, kipu tai arkuus.
Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen seitsemän päivää viimeisen fusidiinihappoannoksen jälkeen. Poikkeustapauksissa, joissa fusidiinihapon pitkäaikainen systeeminen käyttö on tarpeen, esimerkiksi vaikeiden infektioiden hoitoon, INEGYn ja fusidiinihapon samanaikaisen käytön tarvetta tulee arvioida vain tapauskohtaisesti tiukassa lääkärin valvonnassa.
INEGYn ja yli 10 mg / 20 mg: n vuorokausiannosten sekä niasiinin samanaikaista käyttöä lipidipitoisuutta alentavina annoksina (≥ 1 g / vrk) tulee välttää, ellei kliininen hyöty todennäköisesti ole suurempi kuin myopatian lisääntynyt riski (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5) ).
Harvinaisia myopatia- / rabdomyolyysitapauksia on liitetty samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja lipidejä muuttavien niasiiniannosten (nikotiinihappo) (≥ 1 g / vrk) kanssa, jotka molemmat voivat aiheuttaa myopatiaa yksinään.
Kliinisessä tutkimuksessa (seurannan mediaani 3,9 vuotta), johon osallistui potilaita, joilla oli suuri sydän- ja verisuonisairauksien riski ja joilla LDL-kolesterolitaso oli hyvin hallinnassa, kun simvastatiinia annettiin 40 mg / vrk yhdessä etsetimibin kanssa tai ilman sitä, ei ollut mitään hyötyä sydän- ja verisuonitaudit lisäämällä niasiinia (nikotiinihappoa) (≥ 1 g / vrk) lipidejä muuttavia annoksia. Siksi lääkärit, jotka harkitsevat yhdistelmähoitoa simvastatiinin ja lipidejä muuttavan niasiinin (nikotiinihappo) (≥ 1 g / vrk) tai niasiinin kanssa -valmistetta sisältävien valmisteiden on punnittava huolellisesti mahdolliset hyödyt ja riskit ja seurattava tarkasti potilaita lihaskivun, herkkyyden tai heikkouden merkkien tai oireiden varalta, erityisesti hoidon ensimmäisten kuukausien aikana ja silloin, kun yhden tai toisen lääkkeen annoksia suurennetaan.
Lisäksi tässä tutkimuksessa myopatian ilmaantuvuus oli noin 0,24% kiinalaisilla potilailla, jotka saivat simvastatiinia 40 mg tai etsetimibiä / simvastatiinia 10 mg / 40 mg verrattuna 1,24% kiinalaisiin potilaisiin, jotka saivat simvastatiinia 40 mg tai etsetimibi / simvastatiini 10 mg / 40 mg yhdessä nikotiinihapon / laropiprantin kanssa 2000 mg / 40 mg modifioitu vapautuminen. Vaikka ainoa kliinisessä tutkimuksessa arvioitu aasialainen väestö oli kiinalainen, koska myopatian ilmaantuvuus on kiinalaisilla potilailla suurempi kuin ei-kiinalaisilla, INEGYn ja niasiini (nikotiinihappo) -annosten samanaikainen käyttö voi muuttaa lipidiprofiilia ( ≥ 1 g / vrk) ei suositella aasialaisille potilaille.
Acipimox liittyy rakenteellisesti niasiiniin. Vaikka acipimoxia ei ole tutkittu, lihakseen liittyvien toksisten vaikutusten riski voi olla samanlainen kuin niasiinin.
INEGY -valmistetta, jos annos on yli 10 mg / 20 mg vuorokaudessa, ja amiodaronin, amlodipiinin, verapamiilin tai diltiatseemin samanaikaista käyttöä tulee välttää. lomitapidia tulee välttää. (Ks. Kohdat 4.2, 4.3 ja 4.5)
Potilailla, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joilla tiedetään olevan kohtalainen CYP3A4: n estovaikutus terapeuttisina annoksina, kun niitä käytetään samanaikaisesti INEGYn kanssa, etenkin suurempien INEGY -annosten kanssa, saattaa olla lisääntynyt myopatian riski. Jos INEGY-valmistetta annetaan samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4: n estäjän kanssa (aineet, jotka lisäävät AUC-arvoa noin 2-5-kertaiseksi), annoksen muuttaminen voi olla tarpeen. Joillekin kohtalaisille CYP3A4: n estäjille, kuten diltiatseemille, suositellaan INEGYn enimmäisannosta 10 mg / 20 mg (ks. Kohta 4.2).
INEGY -valmisteen turvallisuutta ja tehoa fibraattien kanssa ei ole tutkittu. Myopatian riski kasvaa, kun simvastatiinia ja fibraatteja (erityisesti gemfibrotsiilia) käytetään samanaikaisesti. Siksi INEGYn ja gemfibrotsiilin samanaikainen käyttö on vasta -aiheista (ks. Kohta 4.3). ja samanaikaista käyttöä muiden fibraattien kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).
Maksaentsyymit
Kontrolloiduissa yhdistelmäannostutkimuksissa, joissa potilaita hoidettiin etsetimibillä ja simvastatiinilla, havaittiin peräkkäisiä transaminaasiarvojen nousuja (≥ 3 kertaa normaalin yläraja [ULN]) (ks. Kohta 4.8).
Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa yli 9000 kroonista munuaissairautta sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan INEGY 10 mg / 20 mg vuorokaudessa (n = 4650) tai lumelääkettä (n = 4620) (seuranta-ajan mediaani 4,9 vuotta) peräkkäisistä transaminaasiarvojen noususta (> 3 kertaa ULN) oli 0,7% INEGY -ryhmässä ja 0,6% lumelääkkeessä (ks. kohta 4.8).
On suositeltavaa suorittaa maksan toimintakokeet ennen INEGY -hoidon aloittamista ja sen jälkeen, kun se on kliinisesti osoitettu. Potilaille, jotka on titrattu annokseen 10 mg / 80 mg, on tehtävä lisätesti ennen titrausta, 3 kuukautta 10 mg / 80 mg: n annoksen titrauksen jälkeen ja säännöllisesti sen jälkeen (esim. Kuuden kuukauden välein) ensimmäisen hoitovuoden aikana. Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, joille kehittyy seerumin transaminaasiarvojen kohoaminen, ja näillä potilailla verikokeet on toistettava nopeasti ja suoritettava sen jälkeen useammin. Jos transaminaasiarvot osoittavat etenemistä, etenkin jos ne nousevat kolminkertaiseksi ULN -arvoon ja ovat pysyviä, lääkehoito on lopetettava. Huomaa, että ALAT voi johtua lihaksista, joten ALAT- ja CK -arvojen nousu voi viitata myopatiaan (ks. Edellä) Myopatia / rabdomyolyysi).
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvoin kuolemaan johtaneita ja ei-kuolemaan johtavia maksan vajaatoimintaa potilailla, jotka käyttävät statiineja, mukaan lukien simvastatiini. Jos INEGY -hoidon aikana ilmenee vakava maksavaurio, johon liittyy kliinisiä oireita ja / tai hyperbilirubinemia tai keltaisuus, lopeta hoito välittömästi. Jos vaihtoehtoista etiologiaa ei löydy, älä aloita INEGY -hoitoa uudelleen.
INEGY -valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät suuria määriä alkoholia.
Maksan vajaatoiminta
Koska etsetimibialtistuksen lisääntymisen vaikutuksia ei tiedetä potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, INEGY -valmistetta ei suositella (ks. Kohta 5.2).
Diabetes mellitus
Jotkut todisteet viittaavat siihen, että statiinit lisäävät verensokeria luokkavaikutuksena ja joillakin potilailla, joilla on suuri riski sairastua diabetekseen, voivat aiheuttaa sellaista hyperglykemiaa, että diabeteslääkitys on tarkoituksenmukaista.
Tämä riski on kuitenkin suurempi kuin verisuonten riskin pieneneminen statiineja käytettäessä, joten sen ei pitäisi olla syy statiinihoidon lopettamiseen.
Riskiryhmään kuuluvia potilaita (paastoglukoosi 5,6-6,9 mmol / l, BMI> 30Kg / m2, kohonneet triglyseriditasot, verenpaine) on seurattava sekä kliinisesti että biokemiallisesti kansallisten ohjeiden mukaisesti.
Pediatriset potilaat
Etsetimibin ja simvastatiinin samanaikaisen käytön turvallisuutta ja tehoa 10--17-vuotiailla potilailla, joilla oli heterotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia, arvioitiin kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nuorilla pojilla (Tannerin vaihe II tai korkeampi) ja tytöillä. vähintään vuoden.
Tässä rajoitetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ei yleensä ollut vaikutusta nuorten poikien tai tyttöjen seksuaaliseen kasvuun tai kypsymiseen eikä vaikutusta tyttöjen kuukautiskierron pituuteen. Etsetimibin vaikutuksia seksuaaliseen kasvuun ja kypsymiseen> 33 viikon hoidon aikana ei kuitenkaan ole tutkittu (ks. Kohdat 4.2 ja 4.8).
Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa samanaikaisesti yli 40 mg: n simvastatiiniannosten kanssa ei ole tutkittu 10--17-vuotiailla lapsipotilailla.
Ezetimibiä ei ole tutkittu alle 10-vuotiailla potilailla tai tytöillä ennen kuukautisia (ks. Kohdat 4.2 ja 4.8).
Etsetimibihoidon pitkäaikaista tehoa alle 17-vuotiailla potilailla aikuisten sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi ei ole tutkittu.
Niput
Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa yhdessä fibraattien kanssa ei ole varmistettu (ks. Edellä ja kohdat 4.3 ja 4.5).
Antikoagulantit
Jos INEGYä lisätään varfariiniin, toiseen kumariiniantikoagulanttiin tai fluindioniin, kansainvälistä normalisoitua suhdetta on seurattava riittävästi (ks. Kohta 4.5).
Interstitiaalinen keuhkosairaus
Joidenkin statiinien, myös simvastatiinin, käytön yhteydessä on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta, erityisesti pitkäaikaishoidossa (ks. Kohta 4.8). Oireita voivat olla hengenahdistus, ei-tuottava yskä ja yleisen terveydentilan heikkeneminen (väsymys, laihtuminen ja kuume). Jos epäillään, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, INEGY -hoito on lopetettava.
Apuaine
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutukset lipidejä alentavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa myopatiaa yksinään
Myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysi, riski kasvaa, kun simvastatiinia annetaan samanaikaisesti fibraattien kanssa. Lisäksi "simvastatiinin ja gemfibrotsiilin farmakokineettinen yhteisvaikutus lisää simvastatiinin pitoisuutta plasmassa (ks. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset ja kohdat 4.3 ja 4.4). Harvoihin myopatia- / rabdomyolyysitapauksiin on liittynyt simvastatiinin ja lipidejä muuttavien niasiiniannosten (≥ 1 g / vrk) samanaikainen käyttö (ks. Kohta 4.4).
Fibraatit voivat lisätä kolesterolin erittymistä sappeen, mikä johtaa sappikivitautiin. Koirilla tehdyssä prekliinisessä tutkimuksessa etsetimibi lisäsi sappirakon sapen kolesterolia (ks. Kohta 5.3). Vaikka näiden prekliinisten tietojen merkitystä ihmisille ei tunneta, INEGYn ja fibraattien samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. Kohta 4.4).
Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
Seuraavassa taulukossa on yhteenveto suosituksista vuorovaikutuksessa oleville aineille (lisätietoja on tekstissä; ks. Myös kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4).
Yhteisvaikutteiset lääkkeet, jotka lisäävät myopatian / rabdomyolyysin riskiä
myopatia / rabdomyolyysi
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset INEGYyn
INEGY
Niasiini: 15 terveellä aikuisella tehdyssä tutkimuksessa INEGYn (10 mg / 20 mg vuorokaudessa 7 päivän ajan) samanaikainen käyttö nosti hieman niasiinin (22%) ja nikotinurihapon (19%) keskimääräisiä AUC -arvoja.), annetaan NIASPAN-depottableteina (1000 mg 2 päivän ajan ja 2000 mg 5 päivän ajan vähärasvaisen aamiaisen jälkeen). Samassa tutkimuksessa NIASPANin samanaikainen käyttö johti etsetimibin (9%), etsetimibin kokonaismäärän (26%), simvastatiinin (20%) ja simvastatiinihapon (35%) keskimääräisten AUC -arvojen lievään nousuun (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty suuremmilla simvastatiiniannoksilla.
Etsetimibi
Antasidit: Antasidien samanaikainen anto heikensi etsetimibin imeytymisnopeutta, mutta sillä ei ollut vaikutusta etsetimibin hyötyosuuteen. Tätä imeytymisnopeuden laskua ei pidetä kliinisesti merkittävänä.
Kolestyramiini: samanaikainen anto kolestyramiinia pienensi koko etsetimibin (etsetimibi + etsetimibiglukuronidi) keskimääräistä käyrän alla olevaa pinta-alaa (AUC) noin 55%. Tämä vuorovaikutus voi pienentää pienitiheyksisten lipoproteiinien kolesterolin (LDL-C) vähenemistä entisestään, koska INEGY-valmistetta lisätään kolestyramiiniin (ks. Kohta 4.2).
Siklosporiini: Tutkimuksessa, jossa oli kahdeksan munuaisensiirron jälkeistä potilasta, joiden kreatiniinipuhdistuma oli> 50 ml / min vakailla syklosporiiniannoksilla, yksittäisen 10 mg: n etsetimibiannoksen antaminen johti 3,4-kertaiseksi (vaihteluväli 2,3-7,9 kertaa) keskimääräinen AUC koko etsetimibille verrattuna terveeseen kontrolliryhmään toisessa tutkimuksessa, joka oli hoidettu pelkällä etsetimibillä (n = 17). Toisessa tutkimuksessa syklosporiinia ja useita muita lääkevalmisteita käyttäneellä elinsiirtopotilaalla, jolla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, oli 12 kertaa suurempi "kokonaisaltistus" etsetimibille verrattuna vastaaviin kontrolleihin, joita hoidettiin pelkällä etsetimibillä. Kaksivaiheisessa ristikkäistutkimuksessa kahdestatoista terveestä koehenkilöstä 20 mg etsetimibiä annettiin päivittäin 8 päivän ajan 100 mg: n syklosporiinin kerta-annoksena päivänä 7 keskimäärin 15%: n nousu siklosporiinin AUC -arvossa (vaihteluväli 10% ja kasvua 51%) verrattuna pelkästään 100 mg: n syklosporiiniannokseen. Ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia etsetimibin samanaikaisen käytön vaikutuksesta siklosporiinialtistukseen munuaisensiirtopotilailla.Ineyn ja syklosporiinin samanaikainen käyttö on vasta -aiheista (ks. Kohta 4.3).
Niput: Fenofibraatin tai gemfibrotsiilin samanaikainen käyttö nosti etsetimibin kokonaispitoisuuksia noin 1,5 ja 1,7-kertaisesti. Vaikka näitä nousuja ei pidetä kliinisesti merkittävinä, INEGYn ja gemfibrotsiilin samanaikainen käyttö on vasta -aiheista eikä suositella muiden fibraattien kanssa (ks. Kohdat 4.3 ja 4.4).
Simvastatiini
Simvastatiini on sytokromi P450 3A4: n substraatti. Voimakkaat sytokromi P450 3A4: n estäjät lisäävät myopatian ja rabdomyolyysin riskiä lisäämällä HMG-CoA-reduktaasia estävän aktiivisuuden pitoisuutta plasmassa simvastatiinihoidon aikana. Tällaisia estäjiä ovat itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, HIV-proteaasin estäjät (esim. Nelfinaviiri), bosepreviiri, telapreviiri, nefatsodoni ja kobisistaattia sisältävät lääkkeet. Simvastatiinihapon (aktiivisen beeta-hydroksihapon metaboliitti). Telitromysiini lisäsi simvastatiinihapon altistusta 11-kertaiseksi.
Yhdistelmä itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, HIV -proteaasin estäjien (esim. Nelfinaviiri), bosepreviirin, telapreviirin, erytromysiinin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja kobisistaattia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa on vasta -aiheinen, samoin kuin syklospibrotsatsanatsolin kanssa (ks. Kohta 4.3) . Jos hoito voimakkailla CYP3A4: n estäjillä (aineet, jotka lisäävät AUC-arvoa noin viisinkertaiseksi tai enemmän) on väistämätöntä, INEGY-hoito on lopetettava (ja toisen statiinin käyttöä on harkittava) hoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava yhdistettäessä INEGYä joidenkin muiden heikompien CYP3A4: n estäjien kanssa: flukonatsoli, verapamiili tai diltiatseemi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Flukonatsoli: Simvastatiinin ja flukonatsolin samanaikaiseen käyttöön on raportoitu harvinaisia rabdomyolyysitapauksia. (ks. kohta 4.4).
Syklosporiini: myopatian / rabdomyolyysin riski kasvaa, kun siklosporiinia annetaan samanaikaisesti INEGYn kanssa; siksi käyttö syklosporiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Vaikka mekanismia ei tunneta täysin, syklosporiinin on osoitettu lisäävän HMG-CoA-reduktaasin estäjien AUC-arvoa. simvastatiinihapon oletettavasti johtuu osittain CYP3A4 ja / tai OATP1B1.
Danatsoli: myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, kun danatsolia annetaan samanaikaisesti INEGYn kanssa; Siksi danatsolin käyttö on vasta -aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).
Gemfibrotsiili: gemfibrotsiili lisää simvastatiinin happaman metaboliitin AUC-arvoa 1,9-kertaiseksi, mahdollisesti glukuronidaation ja / tai OATP1B1: n estämisen vuoksi (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Gemfibrotsiilin samanaikainen käyttö on vasta -aiheista.
Fusidiinihappo: myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysi, riski voi lisääntyä, jos systeemistä fusidiinihappoa annetaan samanaikaisesti statiinien kanssa. Tämän yhdistelmän samanaikainen käyttö voi lisätä molempien aineiden pitoisuuksia plasmassa. Tämän vuorovaikutuksen mekanismi (olipa farmakodynaaminen tai farmakokineettinen tai molemmat) on edelleen tuntematon. Tätä yhdistelmää saaneilla potilailla on raportoitu rabdomyolyysiä (mukaan lukien jotkut kuolemat). Jos fusidiinihappohoitoa tarvitaan, INEGY -hoito on lopetettava fusidiinihappohoidon ajaksi (ks. Kohta 4.4).
Amiodaroni: myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, kun amiodaronia annetaan samanaikaisesti simvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.4). Kliinisessä tutkimuksessa myopatiaa raportoitiin 6%: lla potilaista, jotka saivat simvastatiinia 80 mg ja amiodaronia. Siksi INEGY -annos ei saa ylittää 10 mg / 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amiodaronia.
Kalsiumkanavan salpaajat
•Verapamiili: myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, jos verapamiilia annetaan samanaikaisesti 40 mg tai 80 mg simvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.4).
Farmakokineettisessä tutkimuksessa simvastatiinin ja verapamiilin samanaikainen anto johti 2,3-kertaiseen simvastatiinihappoaltistuksen kasvuun, mikä johtuu osittain CYP3A4: n estämisestä. Siksi INEGY -annos ei saa ylittää 10 mg / 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilihoitoa.
• Diltiatseemi: myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, kun diltiatseemia annetaan samanaikaisesti 80 mg simvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.4). Farmakokineettisessä tutkimuksessa diltiatseemin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö aiheutti 2,7-kertaisen lisäyksen simvastatiinihappoaltistukseen, mahdollisesti CYP3A4: n estämisen vuoksi. Siksi INEGY -annos ei saa ylittää 10 mg / 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti diltiatseemihoitoa.
• Amlodipiini: potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amlodipiinia ja simvastatiinia, on lisääntynyt myopatian riski. Farmakokineettisessä tutkimuksessa amlodipiinin samanaikainen anto suurensi simvastatiinihapon altistusta 1,6-kertaiseksi, joten INEGY-annos ei saa ylittää 10 mg / 20 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti amlodipiinia.
Lomitapidi: myopatian ja rabdomyolyysin riski voi lisääntyä, jos lomitapidia annetaan samanaikaisesti simvastatiinin kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Siksi potilailla, joilla on homotsygoottinen IF, INEGY -annos ei saa ylittää 10 mg / 40 mg vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti lomitapidia.
Kohtalaiset CYP3A4: n estäjät: Potilailla, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joilla tiedetään olevan kohtalainen CYP3A4: n estovaikutus, kun niitä käytetään samanaikaisesti INEGYn kanssa, etenkin suuremmilla INEGY -annoksilla, saattaa olla lisääntynyt myopatian riski (ks. Kohta 4.4).
Kuljetusproteiinin OATP1B1 estäjät: simvastatiinihappo on OATP1B1 -kuljetusproteiinin substraatti. Kuljetusproteiinin OATP1B1 estäjien samanaikainen käyttö voi lisätä simvastatiinihapon pitoisuutta plasmassa ja lisätä myopatian riskiä (ks. Kohdat 4.3 ja 4.4).
Greippimehu: greippimehu estää sytokromi P450 3A4: ää. Simvastatiinin ja suurten (yli litran päivässä) greippimehun samanaikainen nauttiminen johti 7-kertaiseen simvastatiinihappoaltistuksen kasvuun. 240 ml greippimehua aamulla ja simvastatiinia illalla lisäsi myös 1,9-kertaiseksi, joten greippimehun nauttimista INEGY-hoidon aikana tulee välttää.
Kolkisiini: munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on raportoitu myopatiasta ja rabdomyolyysistä, kun niitä on annettu samanaikaisesti kolkisiinin ja simvastatiinin kanssa. Tätä yhdistelmää käyttävien potilaiden kliinistä seurantaa suositellaan.
Rifampisiini: Koska rifampisiini on voimakas CYP3A4: n indusoija, potilaat, jotka käyttävät pitkäaikaista rifampisiinihoitoa (esim. tuberkuloosin hoito), voivat kokea simvastatiinin tehon heikkenemistä. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa simvastatiinihapon plasmapitoisuuskäyrän alla oleva pinta -ala (AUC) pieneni 93%, kun rifampisiinia annettiin samanaikaisesti.
Niasiini: Myopatiaa / rabdomyolyysiä on havaittu simvastatiinin ja lipidiä muuttavien niasiiniannosten (≥ 1 g / vrk) yhteydessä (ks. Kohta 4.4).
INEGYn vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan
Etsetimibi
Prekliinisissä tutkimuksissa etsetimibin ei ole osoitettu indusoivan lääkeaineenvaihduntaan osallistuvia sytokromi P450 -entsyymejä.Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia etsetimibin ja sytokromien P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 tai N- asetyylitransferaasi.
Antikoagulantit: kahdentoista terveen aikuisen miehen tutkimuksessa etsetimibin (10 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi varfariinin hyötyosuuteen ja protrombiiniaikaan. Markkinoille tulon jälkeen on kuitenkin raportoitu kansainvälisen normalisoidun suhteen noususta potilailla, jotka olivat lisänneet etsetimibiä varfariiniin tai fluindioniin. ks. kohta 4.4).
Simvastatiini: simvastatiinilla ei ole estävää vaikutusta sytokromi P450 3A4: een. Siksi simvastatiinin ei odoteta vaikuttavan sytokromi P450 3A4: n kautta metaboloituvien aineiden pitoisuuksiin plasmassa.
Oraaliset antikoagulantit: kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, yksi normaaleilla vapaaehtoisilla ja toinen hyperkolesterolemiapotilailla, simvastatiini 20-40 mg / vrk vahvisti kohtalaisesti kumariiniantikoagulanttien vaikutusta; Kansainvälisenä normalisoituna suhteena (INR) raportoitu protrombiiniaika nousi lähtötilanteesta 1,7: stä 1,8: een ja lähtötasosta 2,6: sta 3,4: ään vapaaehtoisilla ja tutkimuspotilailla.Hyvin harvinaisia korkean INR -tapauksia on raportoitu. Kumariiniantikoagulantteja saavilla potilailla protrombiiniaika on määritettävä ennen INEGY -hoidon aloittamista ja riittävän usein hoidon alkuvaiheessa sen varmistamiseksi, että protrombiiniaika ei muutu merkittävästi. Kun vakaa protrombiiniaika on dokumentoitu, protrombiiniaikoja voidaan seurata välein, joita suositellaan kumariiniantikoagulantteja käyttäville potilaille. Jos INEGY -annosta muutetaan tai hoito keskeytetään, sama toimenpide on toistettava. Simvastatiinihoitoon ei ole liittynyt verenvuotoa tai protrombiiniajan muutoksia potilailla, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa.
Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Ateroskleroosi on krooninen prosessi, ja lipidipitoisuutta alentavien lääkkeiden rutiininomaisen lopettamisen raskauden aikana on oltava vähäinen vaikutus primaariseen hyperkolesterolemiaan liittyvään pitkäaikaiseen riskiin.
INEGY
INEGY on vasta -aiheinen raskauden aikana. INEGY -valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa, koska yhdistelmähoidossa tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3).
Simvastatiini
Simvastatiinin turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole varmistettu. Simvastatiinilla raskaana oleville naisille ei ole tehty kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia. Harvinaisia raportteja synnynnäisistä poikkeavuuksista kohdunsisäisen altistuksen jälkeen HMG-CoA-reduktaasin estäjille. Kuitenkin prospektiivisessa analyysissä, jossa arvioitiin noin 200 raskautta ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana simvastatiinille tai muulle läheisesti sukua olevalle HMG-CoA-reduktaasin estäjälle, synnynnäisten epämuodostumien ilmaantuvuus oli verrattavissa yleiseen populaatioon. Tämä raskauksien määrä oli tilastollisesti riittävä poissulkemaan synnynnäisten poikkeavuuksien lisääntymisen 2,5 kertaa tai enemmän kuin lähtötilanne.
Vaikka ei ole näyttöä siitä, että synnynnäisten poikkeavuuksien ilmaantuvuus simvastatiinilla tai muilla läheisesti sukua olevilla HMG-CoA-reduktaasin estäjillä hoidetuilla potilailla olisi erilainen kuin yleisessä populaatiossa, äitien hoito simvastatiinilla saattaa alentaa sikiön mevalonaattipitoisuuksia, Tästä syystä INEGY -valmistetta ei tule käyttää raskaana oleville naisille, jotka haluavat tulla raskaaksi tai epäillä raskautta. INEGY -hoito on keskeytettävä raskauden ajaksi tai kunnes sitä ei ole määritetty. että nainen ei ole raskaana (ks. kohta 4.3).
Etsetimibi
Etsetimibin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinisiä tutkimustietoja.
Ruokinta-aika
INEGY on vasta -aiheinen imetyksen aikana Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että etsetimibi erittyy maitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö INEGYn vaikuttavat aineet äidinmaitoon (ks. Kohta 4.3).
Hedelmällisyys
Etsetimibi
Etsetimibin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tutkimustietoja.Etsetimibi ei vaikuttanut uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. Kohta 5.3).
Simvastatiini
Simvastatiinin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla kliinisiä tutkimustietoja Simvastatiinilla ei ollut vaikutusta rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, mutta ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin pidettävä mielessä, että huimausta on raportoitu.
04.8 Haittavaikutukset
Haittavaikutustaulukko (kliiniset tutkimukset)
INEGYn (tai etsetimibin ja INEGYä vastaavan simvastatiinin samanaikaisen käytön) turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa noin 12 000 potilaalla.
Haittavaikutusten yleisyys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100,
Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin potilailla, jotka saivat INEGY -hoitoa (N = 2404) ja joiden esiintyvyys oli suurempi kuin lumelääkkeellä (N = 1340).
Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin potilailla, jotka saivat INEGY -hoitoa (N = 9595) ja joiden ilmaantuvuus oli suurempi kuin statiineja annettaessa (N = 8883).
Pediatriset potilaat
Eräässä tutkimuksessa, joka suoritettiin nuorilla (10--17 -vuotiailla) potilailla, joilla oli heterotsygoottinen perinnöllinen hyperkolesterolemia (n = 248), ALAT- ja / tai ASAT -arvojen nousua (≥ 3 x ULN, peräkkäin) havaittiin 3%: lla (4 potilasta) etsetimibi- / simvastatiiniryhmän potilaat verrattuna 2%: iin (2 potilasta) simvastatiinimonoterapiaryhmän potilaista; CPK -arvojen nousun prosenttiosuudet (≥10 X ULN) olivat 2% (2 potilasta) ja 0%. Myopatiatapauksia ei ole raportoitu.
Tämä tutkimus ei sopinut harvinaisten lääkkeiden haittavaikutusten vertailuun.
Potilaat, joilla on krooninen munuaissairaus
Sydän- ja munuaissuojatutkimuksessa (SHARP) (ks. Kohta 5.1), johon osallistui yli 9000 potilasta, jotka saivat INEGY 10 mg / 20 mg vuorokaudessa (n = 4650) tai lumelääkettä (n = 4620), turvallisuusprofiilit olivat vertailukelpoisia seuranta-ajan mediaani on 4,9 vuotta. Tässä tutkimuksessa rekisteröitiin vain vakavia haittatapahtumia ja haittatapahtuman aiheuttamia keskeytyksiä. Lopettamisprosentit haittatapahtumien vuoksi olivat vertailukelpoisia (10,4% INEGY -hoitoa saaneista potilaista ja 9,8% lumelääkettä saaneista potilaista). Myopatian / rabdomyolyysin ilmaantuvuus oli 0,2% INEGY -hoitoa saaneilla potilailla ja 0,1% lumelääkettä saaneilla potilailla. Tässä tutkimuksessa ennalta määriteltyjen haittatapahtumien, mukaan lukien syöpä (9,4% INEGY, 9,5% lumelääke), hepatiitti, kolekystektomia tai sappikivet tai haimatulehdus, esiintyvyys ei lisääntynyt tilastollisesti merkittävästi.
Laboratorioarvot
Yhdistelmäannostutkimuksissa kliinisesti merkittävien seerumin transaminaasiarvojen (ALAT ja / tai ASAT ≥ 3 X ULN, peräkkäiset arvot) nousun ilmaantuvuus oli 1,7% INEGY -hoitoa saaneilla potilailla. Nämä nousut olivat yleensä oireettomia, ei liittynyt kolestaasiin ja palasivat lähtötilanteeseen hoidon lopettamisen tai hoidon aikana (ks. kohta 4.4).
Kliinisesti merkitsevää CK -arvon nousua (≥10 X ULN) havaittiin 0,2%: lla INEGY -hoitoa saaneista potilaista.
Markkinoinnin jälkeinen kokemus
Seuraavia muita haittavaikutuksia on raportoitu INEGYn markkinoille tulon jälkeen tai kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen käytettäessä jotakin yksittäistä komponenttia.
Veren ja imukudoksen häiriöt: trombosytopenia; anemia
Hermosto: perifeerinen neuropatia; muistin heikkeneminen
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: yskä; hengenahdistus; interstitiaalinen keuhkosairaus (ks. kohta 4.4)
Ruoansulatuselimistö: ummetus; haimatulehdus; gastriitti
Iho ja ihonalainen kudos: hiustenlähtö; erythema multiforme; yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien ihottuma, nokkosihottuma, anafylaksia, angioedeema
Luusto, lihakset ja sidekudos: lihaskrampit; myopatia * (mukaan lukien myosiitti); rabdomyolyysi akuutin munuaisten vajaatoiminnan kanssa tai ilman sitä (ks. kohta 4.4); tendinopatia, joskus monimutkainen repeämä; immuunivälitteinen nekrotisoiva myopatia (IMNM) (esiintymistiheys tuntematon) **
* Kliinisessä tutkimuksessa myopatiaa esiintyi yleisesti potilailla, jotka saivat simvastatiinia 80 mg / vrk, verrattuna potilaisiin, jotka saivat 20 mg / vrk (1,0% vs. 0,02%) (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
** Hyvin harvoin on raportoitu immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM), autoimmuunisairaudesta, joidenkin statiinihoitojen aikana tai sen jälkeen. IMNM: lle on tunnusomaista: jatkuva proksimaalinen lihasheikkous ja kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, jotka jatkuvat huolimatta statiinihoidon lopettamisesta; lihasbiopsia, joka osoittaa nekrotisoivan myopatian ilman merkittävää tulehdusta; parannus immunosuppressiivisilla aineilla (ks. Kohta 4.4).
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: vähentynyt ruokahalu
Verisuonisto: kuumia aaltoja; kohonnut verenpaine
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: särky
Maksa ja sappi: hepatiitti / keltaisuus; kuolemaan johtava ja ei-kuolemaan johtava maksan vajaatoiminta; sappikivitauti; kolekystiitti
Sukupuolielimet ja rinnat: erektiohäiriö
Psyykkiset häiriöt: masennus, unettomuus
Ilmeistä yliherkkyysoireyhtymää on raportoitu harvoin, mukaan lukien jotkut seuraavista: angioedeema, lupuksen kaltainen oireyhtymä, polymyalgia rheumatica, dermatomyosiitti, verisuonitulehdus, trombosytopenia, eosinofilia, lisääntynyt punasolujen sedimentaatioaste, niveltulehdus ja nivelkipu, nokkosihottuma, valoherkkyys, kuume, kuumat aallot, hengityksen vinkuminen ja huonovointisuus.
Laboratorioarvot: kohonnut alkalinen fosfataasi; maksan toimintakoe epänormaali.
Statiinien, mukaan lukien simvastatiini, käytön yhteydessä on raportoitu kohonneita HbA1c- ja seerumin glukoosipitoisuuksia.
Markkinoille tulon jälkeen on harvoin raportoitu kognitiivisesta heikkenemisestä (esim. Muistin menetys, unohtaminen, muistinmenetys, muistin heikkeneminen, sekavuus), joka liittyy statiinien käyttöön, mukaan lukien simvastatiini. Raportit eivät yleensä olleet vakavia ja palautuvat statiinihoidon lopettamisen jälkeen. vaihtelevat oireiden alkamisajat (1 päivästä vuosiin) ja oireiden häviäminen (mediaani 3 viikkoa).
Seuraavia muita haittatapahtumia on raportoitu joidenkin statiinien kanssa:
• Unihäiriöt, mukaan lukien painajaiset
• Seksuaalinen toimintahäiriö
• Diabetes mellitus: esiintymistiheys riippuu riskitekijöiden esiintymisestä tai puuttumisesta (paastoverensokeri ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, kohonneet triglyseriditasot, hypertensio).
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeää, koska sen avulla voidaan jatkuvasti seurata lääkkeen hyöty -haitta -suhdetta. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. "Osoite: www .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Yliannostus
INEGY
Yliannostustapauksessa on käytettävä oireenmukaisia ja tukitoimenpiteitä. Etsetimibin (1000 mg / kg) ja simvastatiinin (1000 mg / kg) samanaikainen anto oli hyvin siedetty akuuteilla suun kautta tehdyillä toksisuustutkimuksilla hiirillä ja rotilla. Näillä eläimillä ei havaittu kliinisiä toksisuuden merkkejä. Oraalinen LD50 -arvio molemmille lajeille oli etsetimibi ≥ 1000 mg / kg / simvastatiini ≥ 1000 mg / kg.
Etsetimibi
Kliinisissä tutkimuksissa etsetimibin (50 mg / vrk) antaminen 15 terveelle tutkittavalle enintään 14 päivän ajan tai 40 mg / vrk 18 potilaalle, joilla oli primaarinen hyperkolesterolemia enintään 56 päivän ajan, oli yleensä hyvin siedetty. Yliannostustapauksia on raportoitu muutamia; useimmat niistä eivät liittyneet sivuvaikutuksiin. Ilmoitetut sivuvaikutukset eivät olleet vakavia. Eläimillä ei havaittu toksisuutta, kun etsetimibiä annettiin kerta -annoksena 5000 mg / kg rotille ja hiirille ja 3000 mg / kg koirille.
Simvastatiini
Yliannostustapauksia on raportoitu muutamia; suurin annos oli 3,6 g. Kaikki potilaat toipuivat ilman seurauksia.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: HMG-CoA-reduktaasin estäjät yhdessä muiden farmakologisten aineiden kanssa, jotka muuttavat lipidiprofiilia, ATC-koodi: C10BA02
INEGY (etsetimibi / simvastatiini) on lipidejä alentava tuote, joka estää selektiivisesti kolesterolin ja siihen liittyvien kasvisterolien imeytymistä suolistosta ja estää kolesterolin endogeenisen synteesin.
Toimintamekanismi
INEGY
Plasman kolesteroli on peräisin imeytymisestä suolistosta ja endogeenisestä synteesistä. INEGY vähentää kohonneita kokonaiskolesterolia (kokonais-C), LDL-kolesterolia, apolipoproteiini B: tä (Apo B), triglyseridejä (TG), ei-tiheä lipoproteiini (C-ei-HDL) kolesterolia ja lisää korkean HDL-C) estämällä kaksinkertaisesti kolesterolin imeytymistä ja synteesiä.
Etsetimibi
Etsetimibi estää kolesterolin imeytymistä suolistosta. Etsetimibi on suun kautta aktiivinen ja sen vaikutusmekanismi poikkeaa muiden kolesterolia alentavien aineiden luokista (esim. Statiinit, sappihappoa sitovat aineet [hartsit], kuituhappojohdannaiset ja kasvistanolit). , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), joka vastaa kolesterolin ja fytosterolien imeytymisestä suolistossa.
Etsetimibi sijaitsee ohutsuolen harjan reunalla ja estää kolesterolin imeytymistä, mikä vähentää suoliston kolesterolin kulkeutumista maksaan. statiinit vähentävät kolesterolin synteesiä maksassa ja nämä kaksi erillistä mekanismia tuottavat täydentävän kolesterolin vähenemisen. Kahden viikon kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 18 hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta, etsetimibi esti kolesterolin imeytymistä suolistosta 54% verrattuna lumelääkkeeseen.
Etsetimibi esti kliinisesti tutkimuksia etsetimibin selektiivisyyden estämiseksi kolesterolin imeytymisen estämiseksi.Etsetimibi esti [14C] -kolesterolin imeytymistä vaikuttamatta triglyseridien, rasvahappojen, sappihappojen, progesteronin, etinyyliestradiolin imeytymiseen. tai rasvaliukoisia A- ja D-vitamiineja.
Simvastatiini
Nielemisen jälkeen simvastatiini, joka on inaktiivinen laktoni, hydrolysoituu maksassa vastaavaksi aktiiviseksi beeta-hydroksihappomuodoksi, joka estää voimakkaasti HMG-CoA-reduktaasia (3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasia). Tämä entsyymi katalysoi HMG-CoA: n muuttumisen mevalonaatiksi, joka on varhainen ja rajoittava vaihe kolesterolin biosynteesissä.
Simvastatiinin on osoitettu alentavan sekä normaaleja että kohonneita LDL-kolesterolipitoisuuksia. LDL muodostuu erittäin pienitiheyksisestä lipoproteiinista (VLDL), ja sitä katabolisoi pääasiassa suuren affiniteetin LDL-reseptori. C-VLDL) ja LDL-reseptorin induktio, mikä vähentää tuotantoa ja lisää LDL-C-kataboliaa. Myös apolipoproteiini B vähenee merkittävästi simvastatiinihoidon aikana.Simvastatiini lisää myös kohtalaisesti HDL-kolesterolia ja laskee plasman TG-arvoa.Näiden muutosten seurauksena kokonaiskolesteroli / HDL-C- ja LDL-C / C-HDL-suhde pienenee.
Kliininen teho ja turvallisuus
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa INEGY vähensi merkittävästi kokonaiskolesterolia, LDL-kolesterolia, Apo B-, TG- ja ei-HDL-kolesterolia ja lisäsi HDL-kolesterolia potilailla, joilla oli hyperkolesterolemia.
Ensisijainen hyperkolesterolemia
8 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 240 potilasta, joilla oli hyperkolesterolemia ja jotka olivat jo saaneet simvastatiinimonoterapiaa ja jotka eivät saavuttaneet LDL-C-tavoitetta kansallisen kolesterolikasvatusohjelman (NCEP) mukaisesti (2, 6-4,1 mmol) / l [100--160 mg / dl lähtötilanteen ominaisuuksista riippuen) satunnaistettiin saamaan 10 mg etsetimibiä tai lumelääkettä aiemman simvastatiinihoidon lisäksi. potilaat, jotka saivat satunnaisesti etsetimibihoitoa simvastatiinin kanssa, saavuttivat LDL-C-tavoitteen tutkimuksen päätetapahtumassa verrattuna potilaisiin, jotka satunnaistettiin lumelääkkeeseen samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, 76% ja 21,5%.
Vastaava LDL-kolesteroliarvojen lasku etsetimibin tai lumelääkkeen samanaikaisessa käytössä simvastatiinin kanssa oli merkittävästi erilainen (27% ja 3%).
Lisäksi etsetimibi, joka annettiin samanaikaisesti simvastatiinihoidon kanssa, laski merkittävästi kokonais-C-, Apo B- ja TG-arvoja verrattuna plaseboon, jota annettiin samanaikaisesti simvastatiinin kanssa.
24 viikon kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa 214 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, jotka saivat tiatsolidiinidioneja (rosiglitatsoni ja pioglitatsoni) vähintään 3 kuukautta ja simvastatiinia 20 mg vähintään 6 viikon ajan keskimääräisen LDL-kolesterolin ollessa 2,4 mmol / l (93 mg / dl), satunnaistettiin saamaan joko 40 mg simvastatiinia tai samanaikaisesti vaikuttavia aineita, jotka vastaavat INEGY 10 mg / 20 mg -valmistetta. INEGY 10 mg / 20 mg oli merkittävästi tehokkaampi kuin simvastatiiniannoksen kaksinkertaistaminen 40 mg: aan LDL-kolesterolin (-21% ja 0% vastaavasti), kokonais-C-arvon (-14% ja -1%) vähentämisessä edelleen, ApoB (-14% ja -2%) ja C-non-HDL (-20% ja -2%, vastaavasti) verrattuna 20 mg: n simvastatiinilla havaittuihin vähenemisiin. HDL-C- ja TG-tulokset kahden tiatsolidiinidionihoito ei vaikuttanut tuloksiin merkittävästi.
INEGYn eri vahvuuksien (10 mg / 10 mg-10 mg / 80 mg / vrk) teho osoitettiin 12 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joka sisälsi kaikki saatavilla olevat INEGY- ja kaikki simvastatiinin vahvuudet.
Kun verrataan kaikkia INEGY-annoksia saaneita potilaita kaikkiin simvastatiiniannoksiin, INEGY alensi merkittävästi kokonais-C-, LDL-kolesteroli- ja TG-arvoa (ks. Taulukko 1) ja myös Apo B: tä (-42% ja -29%) , ei-HDL-C (-49% ja -34%, vastaavasti) ja C-reaktiivinen proteiini (-33% ja -9%, vastaavasti). INEGYn vaikutukset HDL-kolesteroliin olivat samanlaiset kuin simvastatiinin vaikutukset. Lisäanalyysi osoitti, että INEGY lisäsi merkittävästi HDL-kolesterolia lumelääkkeeseen verrattuna.
pöytä 1
Vaste INEGY -hoitoon potilailla, joilla on primaarinen hyperkolesterolemia (keskimääräinen muutos% lähtötilanteesta ilman hoitoa b)
a Triglyseridien mediaaniprosenttipoikkeama lähtötasosta
b Perus - ei lipidejä alentavassa lääkehoidossa
c Yhdistetyt INEGY-annokset (10 / 10-10 / 80) alensivat merkittävästi kokonais-C-, LDL-kolesteroli- ja TG-arvoja verrattuna simvastatiiniin ja kohottivat merkittävästi HDL-kolesterolia lumelääkkeeseen verrattuna.
Samankaltaisessa tutkimuksessa kaikkien lipidiparametrien tulokset olivat yleensä johdonmukaisia. Näiden kahden tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä lipidivaste INEGY: lle oli samanlainen potilailla, joiden TG -tasot olivat yli tai alle 200 mg / dl.
Monikeskustutkimuksessa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (ENHANCE), 720 heterotsygoottista perinnöllistä hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan 10 mg etsetimibiä yhdessä 80 mg simvastatiinin (n = 357) tai 80 mg simvastatiinin (n = 363) kanssa vuotta. Tutkimuksen päätavoitteena oli tutkia etsetimibi / simvastatiiniyhdistelmähoidon vaikutusta kaulavaltimon tunika -intiman ja väliaineen (IMT) paksuuteen verrattuna pelkkään simvastatiiniin. Tämän markkerin vaikutusta ei ole vielä osoitettu. sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolleisuuteen.
Ensisijainen päätetapahtuma, kaikkien kuuden kaulavaltasegmentin keskimääräinen IMT-muutos, ei ollut merkittävästi erilainen (p = 0,29) kahden hoitoryhmän välillä B-moodin ultraäänimittausten perusteella.Kun etsetimibiä annettiin 10 mg yhdistelmänä simvastatiinin 80 mg: n tai simvastatiinin 80 mg: n kanssa yksin, intima- ja mediaalitunnioiden paksuus kasvoi 0,0111 mm ja 0,0058 mm vastaavasti kahden vuoden tutkimusajan kuluessa (lähtötilanteessa kaulavaltimon keskimääräinen IMT-mittaus oli 0,68 mm ja 0,69 mm).
Ezetimibi 10 mg yhdessä simvastatiinin 80 mg: n kanssa alensi LDL-kolesterolia, kokonais-C-, Apo B- ja TG-arvoa merkittävästi enemmän kuin simvastatiini 80 mg. Haittavaikutukset, joita raportoitiin etsetimibin 10 mg: n ja simvastatiinin 80 mg: n yhdistelmän yhteydessä, olivat yhdenmukaisia sen tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa.
INEGY sisältää simvastatiinia. Kahdessa suuressa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg n = 4444 potilasta) e Sydänsuojelututkimus (40 mg; N = 20536 potilasta), simvastatiinihoidon vaikutusta arvioitiin potilailla, joilla oli suuri sepelvaltimotautien riski jatkuvan sepelvaltimotaudin, diabeteksen, perifeerisen verisuonisairauden, aivohalvauksen tai muun aivoverisuonisairauden vuoksi. Simvastatiinihoito on on osoitettu vähentävän: kokonaiskuolleisuuden riskiä vähentämällä CHD: n aiheuttamia kuolemantapauksia; ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin ja aivohalvauksen riskiä; ja tarvetta leikkaukseen sepelvaltimo- ja ei-sepelvaltimon revaskularisaatiomenetelmillä.
Tutkimuksessa kolesterolin ja homokysteiinin lisäalennusten tehokkuudesta (SEARCH) arvioitiin 80 mg simvastatiinihoidon ja 20 mg: n (seurannan mediaani 6,7 vuotta) vaikutusta suuriin verisuonitapahtumiin (MVE: t, määritelty kuolemaan johtavaksi iskeemiseksi sydämeksi) sairaus, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti, sepelvaltimoiden revaskularisaatiomenetelmä, ei-kuolemaan johtava tai kuolemaan johtava aivohalvaus tai perifeerinen revaskularisaatiomenetelmä) 12 064 potilaalla, joilla on ollut sydäninfarkti. mg (n = 1 553; 25,7%) vs. simvastatiini 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%: n luottamusväli: 0,88-1, 01. LDL-kolesterolin absoluuttinen ero kahden ryhmän välillä Tutkimuksen kulku oli 0,35 ± 0,01 mmol / l. Turvallisuusprofiilit olivat samanlaiset kahden hoitoryhmän välillä lukuun ottamatta "myopatian ilmaantuvuutta, joka oli noin 1,0% simvastatiinia 80 mg verrattuna 0,02%: iin potilailla, jotka saivat 20 mg. Noin puolet näistä myopatiatapauksista tapahtui ensimmäisen hoitovuoden aikana. Myopatian ilmaantuvuus jokaisen seuraavan hoitovuoden aikana oli noin 0,1%.
INEGYn on osoitettu vähentävän merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus; INEGYn hyötyä sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolleisuuteen verrattuna ei kuitenkaan ole vahvistettu lopullisesti.
Pediatriset potilaat
Monikeskustutkimuksessa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa, 142 poikaa (Tannerin vaihe II ja uudemmat) ja 106 postmenarche-tyttöä, 10--17-vuotiaat (keski-ikä 14,2 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (IF-heterotsygoottinen) ja LDL-kolesteroli arvot, jotka vaihtelivat 4,1-10,4 mmol / l, satunnaistettiin etsetimibin 10 mg: aan yhdessä simvastatiinin (10, 20 tai 40 mg) tai simvastatiinin (10, 20 tai 40 mg) kanssa yksinään 6 viikon ajan, etsetimibin ja simvastatiinin 40 mg: n kanssa samanaikaisesti tai simvastatiinia yksinään 40 mg seuraavien 27 viikon ajan ja sitten etsetimibiä ja simvastatiinia (10 mg, 20 mg tai 40 mg) samanaikaisesti avoimena 20 viikon ajan.
Viikolla 6 etsetimibi yhdessä simvastatiinin kanssa (kaikki annokset) laski merkittävästi kokonais-C: tä (38% vs 26%), LDL-kolesterolia (49% vs 34%), Apo B: tä (39% vs 27%) ja HDL-C (47% vs. 33%) verrattuna pelkkään simvastatiiniin (kaikki annokset). Viikolla 33 tulokset olivat yhdenmukaisia viikon 6 tulosten kanssa ja huomattavasti enemmän etsetimibi- ja 40 mg simvastatiinipotilaita (62%) saavutti "ihanteellisen hoitotavoitteen NCEP AAP: n (
Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa samanaikaisesti annettuna yli 40 mg: n simvastatiiniannoksilla ei ole tutkittu 10--17-vuotiailla lapsipotilailla.Tehoa ei ole tutkittu alle 17-vuotiailla potilailla. Pitkäaikainen etsetimibihoito vähentämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta aikuisiässä.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset INEGY -valmisteen käytöstä kaikissa lapsiryhmän hyperkolesterolemian alaryhmissä (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Homotsygoottinen perheperäinen hyperkolesterolemia (homotsygoottinen IF)
12 viikon kaksoissokkoutettu satunnaistettu tutkimus suoritettiin potilailla, joilla oli kliininen ja / tai genotyyppinen diagnoosi homotsygoottinen IF. Analysoitiin tiedot potilaiden alaryhmästä (n = 14), jotka saivat lähtötilanteessa 40 mg simvastatiinia. Simvastatiiniannoksen nostaminen 40: stä 80 mg: aan (n = 5) johti LDL-kolesterolin 13%: n laskuun lähtötasosta verrattuna 40 mg: n simvastatiiniin. mg / 80 mg yhdistettynä, n = 9) vähensi LDL-kolesterolia 23% lähtötasosta verrattuna 40 mg: n simvastatiiniin. 5), LDL-kolesterolipitoisuus pieneni 29% lähtötasosta verrattuna simvastatiinin 40 mg: aan.
Suurten verisuonitapahtumien ehkäisy kroonisessa munuaissairaudessa (CKD)
The Study of Heart and Munal Protection (SHARP) oli monikansallinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 9438 kroonista munuaissairautta sairastavaa potilasta, joista kolmasosa oli dialyysissä lähtötilanteessa. Yhteensä 4650 potilasta määrättiin INEGY 10/20: een ja 4620 potilasta plaseboon, ja heitä seurattiin keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Potilaiden keski -ikä oli 62 vuotta ja 63% oli miehiä, 72% valkoihoisia, 23% diabeetikoita ja niillä, jotka eivät olleet dialyysissä, keskimääräinen arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) oli 26,5 ml / min / 1,73 m2. LDL-kolesterolin lähtötilanteen keskiarvo oli 108 mg / dl. Vuoden kuluttua, mukaan lukien potilaat, jotka eivät enää käyttäneet tutkimuslääkettä, LDL-kolesteroli laski 26% verrattuna lumelääkkeeseen pelkällä simvastatiinilla 20 mg yksinään ja 38% INEGY 10 mg / 20 mg.
SHARP-protokollassa määritetty ensisijainen vertailu oli "aikomus hoitaa analyysi" suurista verisuonitapahtumista "(MVE; määritelty ei-kuolemaan johtavaksi sydäninfarktiksi tai sydänkuolemaksi, aivohalvaukseksi tai mihin tahansa revaskularisaatiomenettelyyn) vain niillä potilailla, jotka alun perin satunnaistettiin INEGY -ryhmään (n = 4193) tai lumelääkeryhmään (n = 4191). Toissijaiset analyysit sisälsivät saman yhdistelmäanalyysin, joka oli analysoitu koko satunnaistetulle kohortille (tutkimuksen lähtötilanne tai 1 vuosi) INEGY -ryhmään (n = 4650) tai lumelääkkeeseen (n = 4620) sekä tämän komposiitin komponentit.
Ensisijainen päätetapahtuma -analyysi osoitti, että INEGY pienensi merkittävästi suurten verisuonitapahtumien riskiä (749 potilasta, joilla oli tapahtumia lumelääkeryhmässä ja 639 INEGY -ryhmässä), suhteellinen riski pieneni 16% (p = 0,001).
Tämän tutkimuksen suunnittelu ei kuitenkaan mahdollistanut yksittäiskomponentin etsetimibin erillistä vaikutusta tehoon vähentämään merkittävästi suurten verisuonitapahtumien riskiä kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla.
Taulukossa 2. esitetään kaikkien satunnaistettujen potilaiden yksittäiset MVE-komponentit. INEGY pienensi merkittävästi aivohalvauksen ja revaskularisaation riskiä ilman merkittäviä numeerisia eroja, jotka suosivat INEGYä ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin ja sydämen kuoleman vuoksi.
Taulukko 2
Suurimmat verisuonitapahtumat hoitoryhmittäin kaikissa satunnaistetuissa SHARPa -potilaissa
a Analyysi tarkoituksena hoitaa kaikkia SHARP -potilaita, jotka on satunnaistettu INEGY- tai lumelääkkeeseen lähtötilanteessa tai vuoden kuluttua
b MAE; määritelty yhdistelmäksi ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti, sepelvaltimokuolema, ei-verenvuotoa aiheuttava aivohalvaus tai mikä tahansa revaskularisaatio
INEGY: llä saavutettu LDL-kolesterolin absoluuttinen lasku oli pienempi potilailla, joiden LDL-kolesteroli oli alhaisempi lähtötilanteessa (
Aortan ahtauma
Simvastatiini ja etsetimibi aorttastenoosin hoitoon (SEAS) oli monikeskustutkimus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jonka kesto oli keskimäärin 4,4 vuotta 1873 potilaalla, joilla oli oireeton aorttastenoosi (AS). Doppler välillä 2,5 - 4,0 m / s. Tutkimukseen otettiin vain potilaita, joille statiinihoitoa ei pidetty tarpeellisena ateroskleroottisen sydän- ja verisuonisairauden riskin vähentämiseksi. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1: 1 saamaan lumelääkettä tai etsetimibiä 10 mg ja simvastatiinia 40 mg päivässä samanaikaisesti.
Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistelmä suuria sydän- ja verisuonitapahtumia (MCE), jotka koostuivat sydän- ja verisuonikuolemasta, kirurgisesta aorttaläpän korvaamisesta (AVR), sydämen vajaatoiminnan etenemisestä johtuvasta kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta, ei-kuolemaan johtavasta sydäninfarktista, sepelvaltimon ohitussiirrosta (CABG) )), perkutaaninen sepelvaltimotoiminta (PCI), sairaalahoito epävakaan angina pectoriksen ja ei-verenvuotohäiriön vuoksi Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat olivat ensisijaisen päätetapahtuman tapahtumaluokkien yhdistettyjä osajoukkoja.
Lääkkeeseen verrattuna etsetimibi / simvastatiini 10 mg / 40 mg ei vähentänyt merkittävästi MCE -riskiä. Ensisijainen tulos ilmeni 333 potilaalla (35,3%) etsetimibi / simvastatiiniryhmässä ja 355 potilaalla (38,2%) lumelääkeryhmässä (riskisuhde etsetimibi / simvastatiiniryhmässä 0,96; luottamusväli 95%, 0,83--1,12). p = 0,59) Aorttaläpän korvaus suoritettiin 267 potilaalla (28,3%) etsetimibi- / simvastatiiniryhmässä ja 278 potilaalla (29,9%) lumelääkeryhmässä (riskisuhde 1,00; 95%: n luottamusväli, 0,84--1,18; p = 0,97) Harvemmalla potilaalla oli iskeemisiä sydän- ja verisuonitapahtumia etsetimibi- / simvastatiiniryhmässä (n = 148) verrattuna lumelääkeryhmään (n = 187) (riskisuhde, 0,78; 95%: n luottamusväli, 0,63--0,97; p = 0,02), johtuen pääasiassa pienemmälle määrälle potilaita, joille oli tehty sepelvaltimon ohitussiirto.
Syöpä esiintyi useammin etsetimibi / simvastatiiniryhmässä (105 vs. 70, p = 0,01). Tämän havainnon kliininen merkitys on epävarma, koska laajemmassa SHARP -tutkimuksessa potilaiden kokonaismäärä, joilla oli minkä tahansa tyyppinen syöpä (438 etsetimibi- / simvastatiiniryhmässä ja 439 lumelääkeryhmässä), ei ollut erilainen, ja siksi SEAS: n tulos SHARP ei voinut vahvistaa tutkimusta.
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
Merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu etsetimibin ja simvastatiinin samanaikaisen käytön aikana.
Imeytyminen
INEGY
INEGY on bioekvivalentti etsetimibin ja simvastatiinin samanaikaiseen antoon.
Etsetimibi
Oraalisen annon jälkeen etsetimibi imeytyy nopeasti ja laajasti yhdistettynä farmakologisesti aktiiviseen fenoliseen glukuronidiin (etsetimibiglukuronidi). Keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) havaitaan etsetimibiglukuronidin 1-2 tunnin kuluessa ja etsetimibin 4-12 tunnin kuluessa. etsetimibin absoluuttista hyötyosuutta ei voida määrittää, koska yhdiste on käytännöllisesti katsoen liukenematon vesipitoiseen väliaineeseen, joka sopii injektiota varten.
Samanaikainen ruokavalio (rasvaiset tai rasvattomat ateriat) ei vaikuttanut etsetimibin oraaliseen hyötyosuuteen 10 mg: n tabletteina.
Simvastatiini
Aktiivisen β-hydroksihapon saatavuuden systeemiseen verenkiertoon oraalisen simvastatiiniannoksen jälkeen havaittiin olevan alle 5% annoksesta, mikä on yhdenmukaista maksan ensikierron uuton kanssa.Simvastatiinin tärkeimmät metaboliitit ihmisen plasmassa ovat β-hydroksihappo ja neljä muuta aktiivista metaboliittia.
Sekä kokonais- että aktiivisten estäjien plasmaprofiilit eivät muuttuneet antamalla simvastatiinia juuri ennen tavanomaista ateriaa paastoon verrattuna.
Jakelu
Etsetimibi
Etsetimibi ja etsetimibiglukuronidi sitoutuvat 99,7% ja 88-92% ihmisen plasman proteiineihin.
Simvastatiini
Sekä simvastatiini että β-hydroksihappo sitoutuvat ihmisen plasman proteiineihin (95%).
Simvastatiinin kerta- ja usean annoksen farmakokinetiikka ei osoittanut lääkkeen kertymistä useiden annosten jälkeen. Kaikissa edellä mainituissa farmakokineettisissä tutkimuksissa estäjien enimmäispitoisuus saavutettiin 1,3-2,4 tuntia annoksen jälkeen.
Biotransformaatio
Etsetimibi
Etsetimibi metaboloituu pääasiassa ohutsuolessa ja maksassa glukuronidikonjugaation kautta (vaihe II -reaktio) ja erittyy sen jälkeen sappeen. Minimaalinen oksidatiivinen aineenvaihdunta (vaihe I -reaktio) havaittiin kaikilla arvioiduilla lajeilla. Etsetimibi ja etsetimibiglukuronidi ovat tärkeimmät lääkeaineista peräisin olevat yhdisteet, joita esiintyy plasmassa, ja niiden osuus plasmassa olevasta kokonaislääkkeestä on noin 10--20% ja etsetimibiglukuronidi eliminoituu hitaasti plasmasta todisteiden perusteella. Etsetimibin ja etsetimibiglukuronidin puoliintumisaika on noin 22 tuntia.
Simvastatiini
Simvastatiini on inaktiivinen laktoni, joka hydrolysoituu nopeasti in vivo vastaavassa β-hydroksihapossa, joka on voimakas HMG-CoA-reduktaasin estäjä Hydrolyysi tapahtuu pääasiassa maksassa; hydrolyysinopeus ihmisen plasmassa on hyvin hidas.
Ihmisillä simvastatiini imeytyy hyvin, ja se poistetaan nopeasti ensikierroslääkkeestä maksassa Uutto maksassa riippuu maksan verenkierrosta. Maksa on sen ensisijainen vaikutuspaikka, ja vastaavat aineet erittyvät sappeen. Aktiivisen lääkkeen saatavuus systeemisessä verenkierrossa on siksi heikko.
Β-hydroksihappometaboliitin laskimonsisäisen annon jälkeen sen keskimääräinen puoliintumisaika oli 1,9 tuntia.
Eliminaatio
Etsetimibi
14C -etsetimibin (20 mg) oraalisen annon jälkeen ihmisille etsetimibin kokonaismäärä oli noin 93% plasman radioaktiivisuudesta. Noin 78% ja 11% annetusta radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja virtsa vastaavasti 10 päivän näytteenottoajan kuluessa. 48 tunnin kuluttua plasmasta ei havaittu radioaktiivisuutta.
Simvastatiini
Simvastatiinihappo kuljetetaan aktiivisesti hepatosyyteihin kantajan OATP1B1 kautta.
Suun kautta annetun simvastatiiniannoksen jälkeen ihmisille 13% radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 60% ulosteeseen 96 tunnin kuluessa.Ulosteesta löydetty määrä edustaa sappeen erittymättömiä aineita sekä imeytymätöntä lääkettä Β-hydroksihappometaboliitin laskimonsisäisen annon jälkeen vain keskimäärin 0,3% laskimonsisäisestä annoksesta erittyi virtsaan estäjinä.
Erityisryhmät
Pediatriset potilaat
Etsetimibin imeytyminen ja metabolia ovat samanlaisia lapsilla ja nuorilla (10--18 -vuotiaat) ja aikuisilla. Etsetimibin kokonaismäärän perusteella ei ole farmakokineettisiä eroja nuorten ja aikuisten välillä.
Eläkeläiset
Etsetimibin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat noin kaksi kertaa korkeammat iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) kuin nuorilla (18-45-vuotiaat). ).
Maksan vajaatoiminta
Yksittäisen 10 mg: n etsetimibiannoksen antamisen jälkeen etsetimibin kokonaiskeskiarvon keskimääräinen pinta-ala (AUC) suureni noin 1,7-kertaiseksi potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä 5 tai 6) verrattuna terveisiin henkilöihin. 14 päivää kestäneessä moniannostutkimuksessa (10 mg / vrk) potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pisteet 7--9), keskimääräinen etsetimibin AUC-arvo nousi noin 4 kertaa päivässä 1 ja päivänä 14 verrattuna terveisiin henkilöihin. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Koska etsetimibialtistuksen lisääntymisen vaikutuksia ei tiedetä potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child -Pugh -pisteet> 9), etsetimibiä ei suositella näille potilaille (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).
Munuaisvaurio
Etsetimibi
Yksittäisen 10 mg: n etsetimibiannoksen jälkeen potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (n = 8; keskimääräinen CrCl ≤ 30 ml / min), etsetimibin kokonais-AUC-arvo nousi noin 1,5-kertaiseksi verrattuna terveisiin henkilöihin. (N = 9), (ks. kohta 4.2).
Tämän tutkimuksen lisäpotilaalla (munuaisensiirron jälkeen ja hoidettuna useilla lääkehoidoilla, mukaan lukien syklosporiini) oli 12-kertainen "altistus" etsetimibin kokonaismäärälle.
Simvastatiini
Tutkimuksessa potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma)
Seksi
Etsetimibin kokonaispitoisuus plasmassa on hieman suurempi (noin 20%) naisilla kuin miehillä.
SLCO1B1 -polymorfismi
SLCO1B1 -geenin c.521T> C -alleelin kantajat ovat vähentäneet OATP1B1 -aktiivisuutta. Keskimääräinen altistus (AUC) tärkeimmälle aktiiviselle metaboliitille, simvastatiinihapolle, on 120% C -alleelin (CT) heterotsygoottisilla kantajilla ja 221% homotsygootteja (CC) verrattuna potilaisiin, joilla on yleisin genotyyppi (TT). Simvastatiinihapolle altistumisen riski on suurempi potilailla, joilla on SLCO1B1 -polymorfismi, mikä voi lisätä rabdomyolyysiriskiä (ks. Kohta 4.4).
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
INEGY
Etsetimibin ja simvastatiinin samanaikaisissa antotutkimuksissa havaitut toksiset vaikutukset olivat pääasiassa niitä, jotka tyypillisesti liittyivät statiineihin. Jotkut myrkyllisistä vaikutuksista olivat selvempiä kuin pelkällä statiinihoidolla. Tämä johtuu farmakokineettisistä ja / tai farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista yhteiskäytön aikana. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa. Myopatiaa ilmeni rotilla vasta sen jälkeen, kun se oli altistettu ihmiselle terapeuttista annosta useita kertoja suuremmille annoksille (noin 20 kertaa simvastatiinin AUC -arvo ja 1800 kertaa aktiivisen metaboliitin AUC -taso). Ei ollut näyttöä siitä, että etsetimibin samanaikainen anto olisi vaikuttanut simvastatiinin myotoksiseen potentiaaliin.
Koirilla, jotka saivat etsetimibiä ja statiineja, pienellä altistuksella (sappitiehyiden liikakasvu, pigmenttien kertyminen, mononukleaaristen solujen infiltraatio ja pienet hepatosyytit). Nämä muutokset eivät kehittyneet altistettaessa pitkäaikaisille, enintään 14 kuukauden annoksille. Maksan testitulosten yleinen elpyminen havaittiin altistuksen lopettamisen jälkeen. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia HMG-CoA: n estäjien kanssa kuvattujen tietojen kanssa tai johtuvat tutkituilla koirilla saavutetusta erittäin alhaisesta kolesterolitasosta.
Etsetimibin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö ei ollut teratogeeninen rotilla. Raskaana olevilla naaraskaneilla on havaittu rajoitettu määrä luuston epämuodostumia (nikamien fuusio, vähentynyt nivelsiteiden lukumäärä).
Esseesarjassa in vivo Ja in vitro Etsetimibi yksinään tai yhdessä simvastatiinin kanssa ei osoittanut genotoksista potentiaalia.
Etsetimibi
Etsetimibillä tehdyissä kroonisissa toksisuustutkimuksissa eläimissä ei tunnistettu toksisia vaikutuksia aiheuttavia kohde -elimiä. Koirilla, jotka saivat etsetimibiä (≥ 0,03 mg / kg / vrk) 4 viikkoa, sapen kolesterolipitoisuus nousi 2,5–3,5. Kuitenkin sappikivitaudin tai muiden hepatobiliaaristen vaikutusten ilmaantuvuutta ei havaittu yhden vuoden pituisessa koiratutkimuksessa, jota hoidettiin enintään 300 mg / kg / vrk annoksilla. Näiden tietojen kliinistä arvoa ihmisille ei tunneta.Etsetimibin terapeuttiseen käyttöön liittyvää ketogeneesin riskiä ei voida sulkea pois.
Etsetimibin pitkäaikaiset karsinogeenisuustestit olivat negatiivisia.
Etsetimibi ei vaikuttanut kummankaan sukupuolen hedelmällisyyteen rotilla, teratogeenisuutta ei havaittu rotilla tai kaneilla eikä pre- tai postnataalinen kehitys muuttunut. kg / päivä.
Simvastatiini
Farmakodynamiikan, toistuvan annoksen toksisuuden, genotoksisuuden ja karsinogeenisuuden tavanomaisten eläinkokeiden perusteella potilaalle ei aiheudu muita riskejä kuin ne, joita farmakologisen mekanismin perusteella odotetaan. Suurimmilla siedetyillä annoksilla sekä rotilla että kaneilla simvastatiini ei aiheuttanut sikiön epämuodostumia eikä sillä ollut vaikutusta hedelmällisyyteen, lisääntymistoimintaan tai vastasyntyneen kehitykseen.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Butyylihydroksianisoli
Sitruunahappomonohydraatti
Kroskarmelloosinatrium
Hypromelloosi
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti
Mikrokiteinen selluloosa
Propyyligallaatti
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
2 vuotta.
06.4 Säilytys
Säilytä alle 30 ° C.
Läpipainopakkaukset: Säilytä alkuperäispakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta ja kosteudelta.
Pullot: Pidä pullo tiiviisti suljettuna lääkkeen suojaamiseksi valolta ja kosteudelta.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg ja 10 mg / 40 mg
Valkoinen korkeatiheyksinen polyeteenipullo (HDPE), jossa on lapsiturvallinen polypropeenisuljin ja kuivausainepiigeeli, suljettu erityisellä kielekkeellä, joka sisältää 100 tablettia.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / alumiini -polyamidiläpipainopakkaus hitsattu alumiinifolioon vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua .. 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 pakkausta, monipakkaus, joka sisältää 98 (2 laatikkoa 49), 100 tai 300 tablettia.
Yhden annoksen läpipainopakkaus, PVC / alumiinipolyamidi, hitsattu alumiinifolioon vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua, pakkaus sisältää 30, 50, 100 tai 300 tablettia.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Läpinäkymätön polyklooritrifluorietyleeni / PVC -läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifoliolle vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua 90 tabletin pakkaus.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg ja 10 mg / 80 mg
Läpinäkymätön polyklooritrifluorietyleeni / PVC -läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifoliolle vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 tai 300 tabletin pakkauksissa.
Kerta-annos polyklorotrifluorietyleeni / PVC-läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifolioon vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua, pakkaus sisältää 30, 50, 100 tai 300 tablettia.
INEGY 10 mg / 40 mg ja 10 mg / 80 mg
Läpinäkymätön polyklooritrifluorietyleeni / PVC -läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifoliolle vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua .. 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 pakkausta, monipakkaus, joka sisältää 98 (2 laatikkoa 49), 100 tai 300 tablettia.
Kerta-annos polyklorotrifluorietyleeni / PVC-läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifolioon vinyylihartsilla. Tabletit voidaan irrottaa painamalla muovitaskua, pakkaus sisältää 30, 50, 100 tai 300 tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Ei erityisiä ohjeita.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Iso -Britannia
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
100 tablettia 10 mg / 10 mg AIC n pullossa. 036679013
7 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 tablettia 10 mg / 10 mg AIC -läpipainopakkauksissa. n. 036679645
100 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 tablettia 10 mg / 10 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679126
50 tablettia 10 mg / 10 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679138 100 tablettia 10 mg / 10 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679140
300 tablettia 10 mg / 10 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679153
100 tablettia 10 mg / 20 mg: n pullossa AIC n. 036679165
7 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 tablettia 10 mg / 20 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679278
50 tablettia 10 mg / 20 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679280
100 tablettia 10 mg / 20 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679292
300 tablettia 10 mg / 20 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679304
100 tablettia 10 mg / 40 mg AIC n pullossa. 036679316
7 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2 x 49 tablettia 10 mg / 40 mg AIC -läpipainopakkauksissa. n. 036679393
100 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 tablettia 10 mg / 40 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679429
50 tablettia 10 mg / 40 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679431
100 tablettia 10 mg / 40 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679443
300 tablettia 10 mg / 40 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679456
7 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 tablettia 10 mg / 80 mg AIC -läpipainopakkauksissa. n. 036679532
100 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 tablettia läpipainopakkauksissa, joissa on 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 tablettia 10 mg / 80 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679569
50 tablettia 10 mg / 80 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679571
100 tablettia 10 mg / 80 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679583
300 tablettia 10 mg / 80 mg kerta-annospakkauksissa AIC n. 036679595
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: elokuu 2005
Viimeisin uusimispäivä: helmikuu 2010
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Joulukuu 2015
