Vaikuttavat aineet: eksenatidi
Bydureon 2 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, depotsuspensiota varten
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI -
BYDUREON 2 MG JAUHE JA LIUOTIN INJEKTOITUON JOUSITUKSEEN PITKÄN VAPAUTUKSEN
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS -
Yksi injektiopullo sisältää 2 mg eksenatidia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO -
Depottabletti, injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten.
Jauhe: Valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe.
Liuotin: kirkas, väritön vaaleankeltainen tai vaaleanruskea liuos.
04.0 KLIINISET TIEDOT -
04.1 Käyttöaiheet -
Bydureon on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon yhdessä:
• Metformiini
• sulfonyyliurea
• Tiatsolidiinidioni
• Metformiini ja sulfonyyliurea
• Metformiini ja tiatsolidiinidioni
aikuispotilaille, jotka eivät ole saavuttaneet riittävää verensokeritasoa näiden suun kautta annettavien hoitojen suurimmalla siedetyllä annoksella.
04.2 Annostus ja antotapa -
Annostus
Suositeltu annos on 2 mg eksenatidia kerran viikossa.
Potilailla, jotka siirtyvät välittömästi vapauttavasta eksenatidista (Byetta) pitkävaikutteiseen eksenatidiin (Bydureon), saattaa esiintyä ohimenevää veren glukoosipitoisuuden nousua, joka yleensä paranee kahden ensimmäisen viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.
Kun pitkävaikutteista eksenatidia lisätään olemassa olevaan metformiini- ja / tai tiatsolidiinidionihoitoon, metformiini- ja / tai tiatsolidiinidioniannos voidaan säilyttää. Kun sulfonyyliureahoitoon lisätään pitkävaikutteista eksenatidia, sulfonyyliurean annoksen pienentämistä on harkittava hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. Kohta 4.4).
Pitkävaikutteinen eksenatidi tulee antaa kerran viikossa, samana päivänä joka viikko. Viikoittaista annostelupäivää voidaan tarvittaessa muuttaa, kunhan seuraava annos annetaan vähintään päivää myöhemmin (24 tuntia). Depotvaikutteista eksenatidia voidaan antaa mihin aikaan päivästä tahansa aterioista riippumatta.
Jos annos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian. Seuraavaa pistosta varten potilaat voivat palata valitsemaansa injektiopäivään, mutta vain yksi injektio tulee antaa 24 tunnin kuluessa.
Pitkävaikutteisen eksenatidin käyttö ei edellytä veren glukoosipitoisuuden lisäseurantaa, mutta veren glukoosipitoisuuden oma seuranta voi olla tarpeen sulfonyyliurea-annoksen säätämiseksi.
Jos pitkävaikutteisen eksenatidin lopettamisen jälkeen aloitetaan erilainen glukoosia alentava hoito, on kiinnitettävä huomiota pitkitetysti vapauttavaan eksenatidiin (ks. Kohta 5.2).
Erityisryhmät
Eläkeläiset
Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella, mutta koska munuaisten toiminta yleensä heikkenee iän myötä, potilaan munuaistoiminta on otettava huomioon (ks. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta). Kliininen kokemus yli 75 -vuotiaista potilaista on hyvin vähäinen (ks. Kohta 5.2).
Munuaisvaurio
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50-80 ml / min). Kliininen kokemus potilaista, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30--50 ml / min), on hyvin rajallinen (ks. Kohta 5.2).
Pitkävaikutteista eksenatidia ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma)
Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 5.2).
Pediatriset potilaat
Pitkävaikutteisen eksenatidin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdassa 5.2, mutta annossuosituksia ei voida antaa.
Antotapa
Depotvaikutteinen eksenatidi on tarkoitettu potilaan itse annettavaksi.
Ennen pitkävaikutteisen eksenatidihoidon aloittamista on erittäin suositeltavaa, että terveydenhuollon ammattilainen neuvoo potilaita ja muita kuin terveydenhuollon ammattilaisia.
Pakkaukseen liitettyjä "Käyttöohjeita" on noudatettava huolellisesti.
Jokainen annos on annettava ihonalaisena injektiona vatsaan, reiteen tai käsivarren yläosaan heti, kun jauhe on suspendoitu liuottimeen.
Ohjeet lääkkeen keskeyttämisestä ennen antamista, katso kohta 6.6 ja "Ohjeet käyttäjälle".
04.3 Vasta -aiheet -
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet -
Depottabletteja ei tule käyttää tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille tai diabeettisen ketoasidoosin hoitoon.
Pitkävaikutteista eksenatidia ei saa antaa laskimonsisäisenä tai lihaksensisäisenä injektiona.
Munuaisvaurio
Dialyysipotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, välittömästi vapauttavan eksenatidin kerta-annokset lisäävät ruoansulatuskanavan haittavaikutusten esiintymistiheyttä ja vakavuutta. siksi pitkävaikutteista eksenatidia ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma)
On ollut harvinaisia tapauksia munuaisten vajaatoimintaa käytettäessä eksenatidia, mukaan lukien kohonnut kreatiniini, munuaisten vajaatoiminta, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan paheneminen ja akuutti munuaisten vajaatoiminta, jotka joskus vaativat hemodialyysiä. Jotkut näistä tapahtumista ilmenivät potilailla, joilla oli tapahtumia, jotka voivat muuttaa nesteytyksen tilaa, mukaan lukien pahoinvointi, oksentelu ja / tai ripuli, ja / tai joita hoidettiin lääkkeillä, joiden tiedetään heikentävän nesteytystä tai munuaisten toimintaa. Samanaikaisesti käytettyihin lääkkeisiin kuuluivat angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät, angiotensiini II -antagonistit, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ja diureetit.
Vaikea ruoansulatuskanavan sairaus
Pitkävaikutteista eksenatidia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea ruoansulatuskanavan sairaus, mukaan lukien gastroparesis. Sen käyttöön liittyy yleisesti ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Siksi pitkävaikutteisen eksenatidin käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea ruoansulatuskanavan sairaus.
Akuutti haimatulehdus
GLP-1-reseptoriagonistien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen kehittymisen riski. Akuuttia haimatulehdustapauksia on raportoitu spontaanisti pitkävaikutteisen eksenatidin käytön yhteydessä. Haimatulehduksen häviämistä on havaittu tukihoidolla, mutta niitä on raportoitu. Hyvin harvinaisia nekrotisoivaa tai verenvuotoa aiheuttavaa haimatulehdustapausta ja / tai kuolemaa on raportoitu. Potilaille on kerrottava akuutin haimatulehduksen tyypillisestä oireesta: vakava ja jatkuva vatsakipu. Jos haimatulehdusta epäillään, depotinfektio on lopetettava; jos akuutti haimatulehdus on vahvistettu Pitkävaikutteista eksenatidihoitoa ei saa jatkaa. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on ollut haimatulehdus.
Samaan aikaan käytetyt lääkkeet
Pitkävaikutteisen eksenatidin käyttöä yhdessä insuliinin, D-fenyylialaniinijohdannaisten (meglitinidien), alfa-glukosidaasi-inhibiittoreiden, dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien tai muiden GLP-1-reseptoriagonistien kanssa ei ole tutkittu. Pitkävaikutteisen eksenatidin käyttöä yhdessä välittömästi vapauttavan eksenatidin kanssa ei ole tutkittu eikä sitä suositella.
Yhteisvaikutukset varfariinin kanssa
Varoituksen ja eksenatidin yhteiskäytön yhteydessä on ilmoitettu spontaanisti tapauksista, joissa INR: n (International Normalized Ratio) nousu on joskus liittynyt verenvuotoon (ks. Kohta 4.5).
Hypoglykemia
Kun pitkävaikutteista eksenatidia käytettiin yhdessä sulfonyyliurean kanssa kliinisissä tutkimuksissa, hypoglykemian riski kasvaa. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saivat hoitoa yhdessä sulfonyyliurean kanssa, esiintyi enemmän hypoglykemiaa kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Sulfonyyliurean käyttöön liittyvän hypoglykemian riskin pienentämiseksi on harkittava sulfonyyliurea -annoksen pienentämistä.
Nopea laihtuminen
Nopeaa painonpudotusta> 1,5 kg viikossa on havaittu eksenatidilla hoidetuilla potilailla. Tällaisella painonpudotuksella voi olla haitallisia seurauksia. Potilaita, joiden laihtuminen on nopeaa, on seurattava sappikivitaudin merkkien ja oireiden varalta.
Hoidon lopettaminen
Lopettamisen jälkeen eksenatidin depotvaikutus voi jatkua, kun eksenatidin pitoisuus plasmassa laskee 10 viikon aikana.Muiden lääkevalmisteiden ja annoksen valinta on otettava huomioon vastaavasti, koska haittavaikutukset voivat jatkua ja teho voi jatkua ainakin osittain, kunnes eksenatiditasot laskevat.
Apuaineet
Natriumpitoisuus: Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli se on olennaisesti "natriumiton".
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset -
Sulfonyyliureat
Sulfonyyliurea -annosta voidaan joutua muuttamaan, koska sulfonyyliureahoitoon liittyy lisääntynyt hypoglykemian riski (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).
Mahalaukun tyhjennys
Tutkimuksen tulokset, joissa parasetamolia käytettiin mahalaukun tyhjenemisen merkkiaineena, viittaavat siihen, että pitkävaikutteisen eksenatidin vaikutus mahalaukun tyhjenemisen hidastamiseen on vähäinen eikä sen odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittävää lääkkeen imeytymisen nopeuden ja laajuuden vähenemistä. Siksi annosta ei tarvitse muuttaa lääkkeille, jotka ovat herkkiä mahalaukun tyhjenemisen viivästymiselle.
Kun 14 viikon pitkävaikutteisen eksenatidihoidon jälkeen annettiin 1000 mg parasetamolitabletteja aterioista riippumatta, ei havaittu merkittäviä muutoksia parasetamolin AUC-arvoihin verrattuna kontrolliaikaan. 16% (paasto) ja 5% (ruokittu) ja tmax nousi noin 1 tunnista kontrolliaikana 1,4 tuntiin (paasto) ja 1,3 tuntiin (ruokittu).
Seuraavat yhteisvaikutustutkimukset tehtiin käyttämällä välittömästi vapautuvaa eksenatidia 10 mcg, mutta ei pitkävaikutteista eksenatidia:
Varfariini
Kun varfariinia annettiin 35 minuuttia välittömästi vapauttavan eksenatidin jälkeen, havaittiin tmax-viive noin 2 tuntia. Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia Cmax- tai AUC-arvoihin ei havaittu. INR-arvon nousua on ilmoitettu spontaanisti varfariinin ja pitkävaikutteisen eksenatidin yhteiskäytön aikana. INR-arvo on tarkistettava eksenatidihoidon alussa. Pitkäaikainen vapautuminen potilailla, jotka saavat varfariinia ja / tai kumariinijohdannaiset (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
Hydroksimetyyliglutaryylikoentsyymi A (HMG CoA) -reduktaasin estäjät
Lovastatiinin AUC pieneni noin 40% ja Cmax noin 28%, ja tmax viivästyi noin 4 tuntia, kun välittömästi vapauttavaa eksenatidia annettiin yhdessä lovastatiinin kerta-annoksen (40 mg) kanssa verrattuna pelkkään lovastatiiniin. 30 viikon lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin välittömästi vapautuvaa eksenatidia, eksenatidin ja HMG-CoA-reduktaasin estäjien samanaikaiseen käyttöön ei liittynyt vastaavaa muutosta lipidiprofiilissa (ks. Kohta 5.1). Ennalta määrättyä annoksen muuttamista ei tarvita; lipidiprofiileja on kuitenkin seurattava asianmukaisesti.
Digoksiini ja lisinopriili
Välittömästi vapauttavan eksenatidin vaikutuksen digoksiiniin ja lisinopriiliin kohdistuvissa yhteisvaikutustutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia Cmax- tai AUC-arvoihin; havaittiin kuitenkin noin 2 tunnin viive tmax: ssa.
Etinyyliestradioli ja levonorgestreeli
Yhdistelmäehkäisytabletin (30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia ja 150 mikrogrammaa levonorgestreelia) antaminen tunti ennen välittömästi vapauttavaa eksenatidia ei muuttanut etinyyliestradiolin tai levonorgestreelin AUC-, Cmax- tai Cmin-arvoja. Yhdistelmäehkäisytabletin antaminen 35 minuuttia eksenatidin jälkeen ei muuttanut AUC-arvoa, mutta johti etinyyliestradiolin Cmax-arvon laskuun 45% ja levonorgestreelin Cmax-arvon laskuun 27-41% ja tmax-arvon 2-4 tunnin viivästymiseen mahalaukun hitaamman tyhjenemisen vuoksi Cmax -arvon pienentämisellä on vain vähän kliinistä merkitystä, eikä suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden annosta tarvitse muuttaa.
Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutustutkimuksia eksenatidin kanssa on tehty vain aikuisilla.
04.6 Raskaus ja imetys -
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Pitkävaikutteisen eksenatidin pitkän eliminaatioajan vuoksi hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä ehkäisyä pitkävaikutteisen eksenatidihoidon aikana. Pitkävaikutteinen eksenatidi on lopetettava vähintään 3 kuukautta ennen suunniteltua raskautta.
Raskaus
Tiedot pitkävaikutteisen eksenatidin käytöstä raskaana oleville naisille eivät ole riittäviä. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Depot-eksenatidia ei tule käyttää raskauden aikana insuliinin käyttöä suositellaan.
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyykö eksenatidi äidinmaitoon. Pitkävaikutteista eksenatidia ei tule käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Ihmisen hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty.
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn -
Pitkävaikutteisella eksenatidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Kun pitkävaikutteista eksenatidia käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa, potilaita on neuvottava ryhtymään tarvittaviin varotoimiin hypoglykeemisen reaktion välttämiseksi ajon aikana tai koneita käytettäessä.
04.8 Haittavaikutukset -
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yleisimmät haittavaikutukset olivat pääasiassa ruoansulatuskanava (pahoinvointi, joka oli yleisin ja siihen liittyvä reaktio hoidon alussa ja väheni hoidon jatkuessa ja ripuli). Pistoskohta (kutina, kyhmyt, punoitus), hypoglykemia (sulfonyyliurean kanssa) ja päänsärky . Useimmat pitkävaikutteisen eksenatidin käyttöön liittyvät haittavaikutukset olivat voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia.
Koska välittömästi vapauttavaa eksenatidia on saatettu markkinoille, akuuttia haimatulehdusta on raportoitu tuntemattomalla taajuudella ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu melko harvoin (ks. Kohta 4.4).
Yhteenvetotaulukko haittavaikutuksista
Kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa havaitut pitkävaikutteisten haittavaikutusten esiintymistiheydet (ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, yleisyys tuntematon) on esitetty alla taulukossa 1.
Eksenatidin kliinisten tutkimusten tietolähde sisältää 18 lumekontrolloitua kliinistä tutkimusta, 21 aktiivisesti kontrolloitua ja 2 avointa kliinistä tutkimusta. Taustahoitoja olivat ruokavalio ja liikunta, metformiini, sulfonyyliurea, tiatsolidiinidioni tai oraalisten hypoglykeemisten lääkkeiden yhdistelmä.
Reaktiot on lueteltu alla MedDRA -termeissä elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden perusteella. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1 / 10), yleinen (≥1 / 100,
Taulukko 1: Pitkävaikutteisen eksenatidin haittavaikutukset, jotka on tunnistettu kliinisistä tutkimuksista ja spontaaneista raporteista
¹ Esiintyvyys perustuu pitkäaikaisiin teho- ja turvallisuustutkimuksiin, jotka on saatettu päätökseen pitkävaikutteisella eksenatidilla yhteensä n = 2868 (sulfonyyliureaa saaneet potilaat n = 1002).
² Esiintyvyys perustuu spontaaneihin raportointitietoihin pitkävaikutteisesta eksenatidista (nimittäjä tuntematon).
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Hypoglykemia
Hypoglykemian ilmaantuvuus lisääntyi, kun depotin eksenatidia käytettiin yhdessä sulfonyyliurean kanssa (24,0% vastaan 5,4%) (ks. Kohta 4.4). Sulfonyyliurean käyttöön liittyvän hypoglykemian riskin pienentämiseksi voidaan harkita sulfonyyliurean annoksen pienentämistä (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).
Pitkävaikutteiseen eksenatidiin liittyi huomattavasti pienempi hypoglykemiajaksojen esiintyvyys verrattuna perusinsuliiniin potilailla, jotka saivat myös metformiinihoitoa (3% vastaan 19%) ja myös potilailla, jotka saavat sulfonyyliureahoitoon liittyvää metformiinihoitoa (20% vastaan 42%).
11 pitkävaikutteisessa eksenatiditutkimuksessa useimmat hypoglykemian episodit (99,9% n = 649) olivat vähäisiä ja hävisivät suun kautta otettavilla hiilihydraateilla. Vain yksi potilas ilmoitti vakavasta hypoglykeemisestä episodista, koska hänen verensokeripitoisuutensa oli alhainen (2,2 mmol / l) ja hän tarvitsi apua suun kautta otettavalla hiilihydraattihoidolla, joka ratkaisi tapahtuman.
Pahoinvointi
Yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli pahoinvointi. Pitkävaikutteisella eksenatidilla hoidetuista potilaista yleensä 20% ilmoitti vähintään yhden pahoinvointijakson verrattuna 34%: iin potilaista, jotka saivat välittömästi vapauttavaa eksenatidia. Useimmat pahoinvointijaksot olivat lieviä tai kohtalaisia. Hoidon jatkuessa taajuus väheni useimmilla potilailla, joilla oli aluksi pahoinvointia.
Haittavaikutusten vuoksi hoidon lopettamisen ilmaantuvuus 30 viikon kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa oli 6% pitkävaikutteisilla eksenatidihoitoa saaneilla potilailla ja 5% välittömästi vapauttavilla eksenatidihoitoa saaneilla potilailla. pahoinvointi ja oksentelu
Pistoskohdan reaktiot
Tutkimusten kontrolloidun vaiheen 6 kuukauden aikana pistoskohdan reaktioita raportoitiin useammin potilailla, joita hoidettiin pitkävaikutteisella eksenatidilla kuin vertailuvalmisteella hoidetuilla potilailla (16% vastaan 2-7%). Nämä pistoskohdan reaktiot olivat yleensä lieviä eivätkä yleensä johtaneet vetäytymiseen tutkimuksista. Potilaita voidaan hoitaa oireiden lievittämiseksi hoidon aikana. Seuraavia pistoksia varten on käytettävä eri pistoskohtaa joka viikko. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pistoskohdan paiseita ja selluliittia.
Pieniä ihonalaisia kyhmyjä pistoskohdassa on havaittu kliinisissä tutkimuksissa hyvin usein, mikä on yhdenmukaista poly (D, L-laktidi-ko-glykolidi) -polymeerihelmiformulaatioiden tunnettujen ominaisuuksien kanssa. Suurin osa yksittäisistä kyhmyistä oli oireettomia, eivät häirinneet tutkimukseen osallistumista ja hävisivät 4-8 viikon kuluessa.
Immunogeenisyys
Proteiini- ja peptidilääkkeiden mahdollisen immunogeenisyyden mukaisesti potilaille voi kehittyä eksenatidivasta-aineita pitkävaikutteisen eksenatidihoidon jälkeen. Useimmilla potilailla, joille kehittyy vasta -aineita, vasta -ainetiitteri laskee ajan myötä.
Vasta -aineiden läsnäolo (korkea tai matala tiitteri) ei ennusta yksittäisen potilaan verensokerin säätelyä.
Pitkävaikutteisissa eksenatidikliinisissä tutkimuksissa noin 45%: lla potilaista oli alhainen anti-eksenatidivasta-ainetiitteri tutkimuksen lopussa. Potilaiden kokonaisprosenttiosuus, joilla oli vasta -ainepositiivisuus, oli yhdenmukainen kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Kaiken kaikkiaan glykeemisen kontrollin (HbA1c) taso oli verrattavissa potilailla, joilla ei ollut vasta -ainevasetta. Vaiheen 3 tutkimuksissa keskimäärin 12%: lla potilaista oli korkeampi vasta -ainetiitteri. Joissakin näistä glykeeminen vaste pitkävaikutteiseen eksenatidiin puuttui tutkimusten kontrolloidun jakson lopussa; 2,6% potilaista ei osoittanut veren glukoosin paranemista suuremmilla vasta -ainetiittereillä, kun taas 1,6% ei osoittanut parannusta vasta -aine -negatiivisilla.
Potilailla, joille on kehittynyt eksenatidivasta-aineita, on yleensä enemmän reaktioita pistoskohdassa (esimerkiksi ihon punoitus ja kutina), mutta toisaalta heillä esiintyy samanlaisia esiintymistiheyksiä ja tyyppisiä haittavaikutuksia kuin potilailla, jotka eivät kehitti eksenatidivastaisia vasta-aineita.
Pitkävaikutteisella eksenatidilla hoidetuilla potilailla potentiaalisesti immunogeenisten reaktioiden ilmaantuvuus pistoskohdassa (yleisimmin kutina tai punoitus tai ilman sitä) 30 viikon ja kahden 26 viikon tutkimuksen aikana oli noin 9%.Näitä reaktioita havaittiin harvemmin vasta -aine negatiivisilla potilailla (4%) kuin vasta -ainepositiivisilla potilailla (13%), ja esiintyvyys on suurempi niillä, joilla on korkeampi vasta -ainetiitteri.
Vasta-ainepositiivisten näytteiden tutkiminen ei osoittanut merkittävää ristireaktiivisuutta samanlaisten endogeenisten peptidien (glukagonin tai GLP-1) kanssa.
Nopea laihtuminen
30 viikon kliinisessä tutkimuksessa noin 3%: lla potilaista (n = 4/148), jotka saivat pitkävaikutteista eksenatidia, oli vähintään yksi nopea painonlasku (painon lasku havaittiin kahden peräkkäisen kontrollin välillä tutkimuksessa) oli yli 1,5 kg / viikko).
Lisääntynyt syke
Sydämen sykkeen (HR) keskimääräinen nousu 2,6 lyöntiä minuutissa (bpm) lähtötasosta (74 lyöntiä minuutissa) havaittiin yhdistetyissä pitkävaikutteisissa eksenatidikliinisissä tutkimuksissa. Viisitoista prosenttia potilaista, joita hoidettiin pitkävaikutteisella eksenatidilla, kohosi keskimäärin ≥ 10 lyöntiä minuutissa; noin 5–10%: lla muiden hoitoryhmien tutkittavista HR: n keskimääräinen nousu oli ≥ 10 lyöntiä minuutissa.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeää, koska sen avulla voidaan jatkuvasti seurata lääkkeen hyöty -haitta -suhdetta. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Osoitteessa www .agenziafarmaco.gov.it/it/Responsabili.
04.9 Yliannostus -
Eksenatidin yliannostuksen vaikutukset (perustuvat välittömästi vapauttaviin eksenatidikliinisiin tutkimuksiin) sisältävät pahoinvointia, voimakasta oksentelua ja nopeaa verensokerin laskua. Yliannostustapauksessa on aloitettava asianmukainen tukihoito potilaan kliinisten oireiden ja oireiden mukaan.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET -
05,1 "Farmakodynaamiset ominaisuudet -
Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, muut hypoglykeemiset lääkkeet, ei kuitenkaan insuliinit.
ATC -koodi: A10BX04.
Toimintamekanismi
Eksenatidi on glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti, jolla on lukuisia glukagonin kaltaisen peptidin-1 (GLP-1) antihyperglykeemisiä vaikutuksia. Eksenatidin aminohapposekvenssi on osittain päällekkäinen ihmisen GLP-1: n kanssa. Eksenatidi osoitti in vitro sitoutumaan ihmisen GLP-1-reseptoriin ja aktivoimaan se syklisen AMP: n ja / tai muiden solunsisäisten signalointireittien välittämällä toimintamekanismilla.
Eksenatidi lisää insuliinin eritystä haiman beetasoluista glukoosiriippuvaisella tavalla. Kun verensokeri laskee, insuliinin eritys hidastuu. Kun eksenatidia käytettiin yhdessä metformiinin ja / tai tiatsolidiinidionin kanssa, hypoglykemian ilmaantuvuuden lisääntymistä ei havaittu lumelääkkeeseen verrattuna yhdessä metformiinin ja / tai tiatsolidiinidionin kanssa, tämä saattaa johtua tästä glukoosista riippuvaisesta insulinotrooppisesta mekanismista (ks. Kohta 4.4). .
Eksenatidi estää glukagonin eritystä, jonka tiedetään olevan kohonnut tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Pienemmät glukagonipitoisuudet vähentävät maksan glukoosituotantoa. Eksenatidi ei kuitenkaan muuta normaalia glukagonivastetta ja muita hormonaalisia vasteita.
Eksenatidi hidastaa mahalaukun tyhjenemistä ja vähentää siten aterian mukana tulevan glukoosin esiintymistä verenkierrossa.
Eksenatidin antamisen on osoitettu vähentävän ruoan saantia ruokahalun vähenemisen ja kylläisyyden lisääntyessä.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Eksenatidi parantaa verensokerin hallintaa pitkäaikaisilla vaikutuksillaan paastoon ja aterian jälkeiseen verensokerin laskuun tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Farmakodynaaminen tutkimus eksenatidilla on osoittanut tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla (n = 13), että insuliinin erityksen ensimmäinen vaihe on palautunut ja insuliinin erityksen toinen vaihe on parantunut vasteena laskimonsisäisen glukoosiboluksen antamiseen.
Kliininen teho ja turvallisuus
Pitkäaikaisten, pitkävaikutteisen eksenatidin kliinisten tutkimusten tulokset on esitetty alla; näihin tutkimuksiin osallistui 1628 potilasta (804 hoitoa pitkävaikutteisella eksenatidilla), 54% miehiä ja 46% naisia, 281 potilasta (141 depotinfektiota saavaa eksenatidia) oli ≥ 65-vuotiaita.
Glykeeminen valvonta
Kahdessa tutkimuksessa pitkävaikutteista 2 mg kerran viikossa olevaa eksenatidia verrattiin välittömästi vapauttavaan eksenatidiin 5 mcg kahdesti vuorokaudessa 4 viikon ajan, jota seurasi välittömästi vapauttava eksenatidi 10 mcg kahdesti vuorokaudessa. Yksi tutkimus kesti 24 viikkoa (n = 252) ja toinen tutkimus kesti 30 viikkoa (n = 295), ja sitä seurasi avoin jatkovaihe, jossa kaikkia potilaita hoidettiin 2 mg: n depottabletilla kerran viikossa lisäksi 22 viikkoa (n = 243.) Molemmissa tutkimuksissa HbA1c: n väheneminen oli ilmeistä molemmissa hoitoryhmissä jo ensimmäisen HbA1c -mittauksen jälkeen (4 tai 6 viikon kuluttua) hoidon aloittamisen jälkeen.
Pitkävaikutteinen eksenatidi vähensi tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoa verrattuna potilaisiin, jotka saivat välittömästi vapauttavaa eksenatidia (taulukko 2).
Kliinisesti merkityksellinen vaikutus HbA1c-arvoon havaittiin sekä pitkävaikutteisilla että kahdesti vuorokaudessa eksenatidilla hoidetuilla potilailla molemmissa tutkimuksissa riippumatta diabeteslääkityksestä.
Enemmän pitkävaikutteista eksenatidia saaneista potilaista enemmän kuin välittömästi vapauttavaa eksenatidia saaneista potilaista HbA1c-arvon lasku oli ≤ 7% tai
Sekä pitkävaikutteinen että välittömästi vapauttava eksenatidihoitoa saaneiden potilaiden paino laski lähtötilanteesta, vaikka erot kahden hoitoryhmän välillä eivät olleet merkittäviä.
HbA1c-arvon laskua edelleen ja painon jatkuvaa laskua ajan mittaan havaittiin vähintään 52 viikon ajan potilailla, jotka olivat saaneet päätökseen sekä 30 viikon kontrolloidun tutkimuksen että kontrolloimattoman jatkotutkimuksen. ) saavutti saman parannuksen HbA1c -arvossa -2,0% 22 viikon jatkoajan päätyttyä lähtötasosta kuin potilaat, jotka saivat depotvaikutteista eksenatidia 52 viikon ajan.
Taulukko 2: Tulokset kahdesta pitkävaikutteisesta eksenatiditutkimuksesta vastaan välittömästi vapauttava eksenatidi yhdistettynä vain ruokavalioon ja liikuntaan, metformiini ja / tai sulfonyyliurea ja metformiini ja / tai tiatsolidiinidioni (tarkoitus potilasnäytteen hoitoon)
ES = vakivirhe, CI = luottamusväli, * s
Tehtiin 26 viikon tutkimus, jossa 2 mg: n depotinfektion eksenatidia verrattiin glargininsuliiniin kerran vuorokaudessa. Pitkävaikutteinen eksenatidi vaihteli enemmän HbA1c: ssä kuin glargininsuliini. Verrattuna glargininsuliinihoitoon pitkävaikutteinen eksenatidihoito alensi merkittävästi keskimääräistä painoa ja siihen liittyi vähemmän hypoglykeemisia tapahtumia (taulukko 3).
Taulukko 3: Tulokset 26 viikon pituisesta pitkävaikutteista eksenatidia koskevasta tutkimuksesta vastaan glargininsuliini yhdessä metformiinin kanssa yksin tai metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (tarkoitus hoitaa potilasnäytettä)
ES = vakivirhe, CI = luottamusväli, * s
¹ Glargininsuliini mitattiin tavoitellulla glukoosipitoisuudella 4,0-5,5 mmol / l (72-100 mg / dl). Keskimääräinen glargininsuliiniannos hoidon alussa oli 10,1 IU / vrk ja nousi jopa 31,1 IU / vrk glargininsuliinilla hoidetuille potilaille.
Tulokset viikolla 156 olivat yhdenmukaisia niiden kanssa, jotka aiemmin raportoitiin väliraportissa viikolla 26. Hoito pitkävaikutteisella eksenatidilla jatkoi ja paransi merkittävästi glykeemistä valvontaa ja painonhallintaa verrattuna glargininsuliinihoitoon. Turvallisuustulokset 156 viikon jälkeen olivat yhdenmukaiset 26 viikon kohdalla raportoitujen kanssa.
26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa pitkävaikutteista eksenatidia verrattiin sitagliptiinin ja pioglitatsonin enimmäisvuorokausiannoksiin tutkittavilla, jotka käyttivät myös metformiinia. Kaikissa hoitoryhmissä HbA1-arvo laski merkittävästi lähtötasosta.Pitkävaikutteinen eksenatidi osoitti paremman HbA1c-arvon muutoksen suhteessa lähtötasoon verrattuna sekä sitagliptiiniin että pioglitatsoniin.
Pitkävaikutteisen eksenatidin paino laski merkittävästi enemmän kuin sitagliptiini. Pioglitatsonilla hoidetuilla potilailla paino nousi (taulukko 4).
Taulukko 4: Tulokset 26 viikon pituisesta pitkävaikutteista eksenatidia koskevasta tutkimuksesta vastaan sitagliptiini e vastaan pioglitatsoni yhdessä metformiinin kanssa (tarkoitus potilasnäytteen hoitoon)
ES = vakivirhe, CI = luottamusväli, * s
Kehon paino
Kehon painon laskua lähtötasosta havaittiin kaikissa pitkävaikutteisissa eksenatiditutkimuksissa. Tätä painon laskua havaittiin pitkävaikutteisella eksenatidilla hoidetuilla potilailla riippumatta siitä, ilmenikö pahoinvointia, vaikka lasku oli suurempi pahoinvointiryhmässä (keskimääräinen lasku -2,9 kg: sta -5,2 kg: aan). Kg pahoinvoinnin yhteydessä verrattuna keskimääräinen pudotus -2,2 kg: sta -2,9 kg: aan ilman pahoinvointia).
Niiden potilaiden osuus, joilla oli sekä painon lasku että HbA1c -arvo, vaihteli välillä 70–79% (niiden potilaiden osuus, joilla oli vähentynyt HbA1c -arvo, vaihteli 88%: sta 96%: iin).
Plasma / seerumin verensokeri
Pitkävaikutteinen eksenatidihoito vähensi merkittävästi plasman / seerumin paastoglukoosia. Nämä vähenemiset havaittiin jo 4 viikon kuluttua. Ruokailun jälkeisten pitoisuuksien pienenemistä havaittiin edelleen. Paasto -plasman / seerumin glukoosin paraneminen säilyi 52 viikon ajan.
Beetasolujen toiminta
Kliiniset tutkimukset pitkävaikutteisella eksenatidilla ovat osoittaneet beetasolujen toiminnan parantuneen käyttämällä mittausmenetelmiä, kuten "homeostaasimallin arviointia" (HOMA-B).
Verenpaine
Pitkävaikutteisissa eksenatiditutkimuksissa havaittiin systolisen verenpaineen laskua (2,9 mmHg: sta 4,7 mmHg). Vertailututkimuksessa, jossa käytettiin välittömästi vapautuvaa eksenatidia 30 viikon kohdalla, sekä depot- että välittömästi vapauttava eksenatidi alensivat merkittävästi systolista verenpainetta lähtötasosta (4,7 ± 1,1 mmHg ja 3,4 ± 1,1 mmHg) ja ero hoitojen välillä ei ollut merkittävä. Verenpaineen paraneminen säilyi 52 viikon ajan.
Paastoavat lipidit
Pitkävaikutteinen eksenatidi ei osoittanut haitallisia vaikutuksia lipidiparametreihin.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset pitkävaikutteisesta eksenatidista yhdessä tai useammassa tyypin 2 diabetesta sairastavan lapsipotilaan alaryhmässä (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet -
Eksenatidin imeytymisominaisuudet heijastavat eksenatidin hitaasti vapauttavan formulaation hitaasti vapauttavia ominaisuuksia. Kun eksenatidi on imeytynyt verenkiertoon, se jakautuu ja eliminoituu tunnettujen systeemisten farmakokineettisten ominaisuuksien mukaisesti (kuten tässä kohdassa on kuvattu).
Imeytyminen
Kun viikoittain annettiin 2 mg pitkävaikutteista eksenatidia, eksenatidin keskimääräiset pitoisuudet ylittivät tehollisen minimipitoisuuden (~ 50 pg / ml) 2 viikossa, ja eksenatidin keskimääräinen pitoisuus plasmassa kasvoi asteittain 6-7 viikon aikana. ml säilytettiin osoittaen, että vakaa tila on saavutettu. Eksenatidin vakaan tilan pitoisuudet säilyvät viikon ajan annosten välillä ja vaihtelut (huiput ja aallot) ovat vähäisiä tästä keskimääräisestä terapeuttisesta pitoisuudesta.
Jakelu
Eksenatidin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus yhden eksenatidiannoksen ihon alle antamisen jälkeen on 28 litraa.
Biotransformaatio ja eliminaatio
Ei-kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että eksenatidi eliminoituu pääasiassa glomerulussuodatuksella ja sen jälkeen proteolyyttisellä hajoamisella. Eksenatidin keskimääräinen näennäinen puhdistuma on 9 l / h. Nämä eksenatidin farmakokineettiset ominaisuudet eivät riipu annoksesta. Noin 10 viikkoa pitkävaikutteisen eksenatidihoidon lopettamisen jälkeen eksenatidin pitoisuudet plasmassa laskivat pienimpien havaittavien pitoisuuksien alle.
Erityisryhmät
Munuaisvaurio
Populaatiofarmakokineettinen analyysi munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista, jotka saivat 2 mg pitkävaikutteista eksenatidia, osoittaa, että systeeminen altistus voi lisääntyä noin 74% ja 23% (ennusteiden mediaani kussakin ryhmässä) vastaavasti potilailla, joilla on kohtalainen (N = 10) ja lievä (N = 56) munuaisten vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on normaali (N = 84).
Maksan vajaatoiminta
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Eksenatidi eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta; siksi maksan vajaatoiminnan ei odoteta muuttavan eksenatidin pitoisuuksia plasmassa.
Sukupuoli, rotu ja paino
Sukupuolella, rodulla ja painolla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta eksenatidin farmakokineettisiin ominaisuuksiin.
Eläkeläiset
Tiedot iäkkäistä potilaista ovat rajalliset, mutta ne eivät viittaa merkittäviin muutoksiin eksenatidialtistuksessa iän kasvaessa noin 75 vuoteen.
Välittömästi vapauttavassa eksenatidin farmakokineettisessä tutkimuksessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla eksenatidin (10 mikrogrammaa) antaminen johti eksenatidin AUC-arvon keskimääräiseen nousuun 36% 15 iäkkäällä 75--85-vuotiaalla henkilöllä verrattuna 15 45-vuotiaaseen. ja 65 vuotta todennäköisesti liittyvät heikentyneeseen munuaisten toimintaan vanhemmassa ikäryhmässä (ks. kohta 4.2).
Pediatriset potilaat
Farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin välittömästi vapautuvaa eksenatidia 13: lla tyypin 2 diabetesta sairastavalla 12-16-vuotiaalla potilaalla, eksenatidin (5 mikrogramman) kerta-annoksena antaminen aiheutti hieman pienemmät keskimääräiset AUC-arvot (16 % pienemmät) ja Cmax ( 25% pienempi) kuin aikuisilla
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta -
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta tai genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
104 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa pitkävaikutteisella eksenatidilla havaittiin tilastollisesti merkitsevä lisääntyminen kilpirauhasen C-solukasvainten (adenoma ja / tai karsinooma) ilmaantuvuudessa rotilla kaikilla annoksilla (1,4--26-kertainen verrattuna ihmisten kliiniseen altistukseen) Näiden löydösten merkitystä ihmisille ei tällä hetkellä tunneta.
Eläinkokeet eksenatidilla eivät osoittaneet suoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen; suuret eksenatidiannokset aiheuttivat luustovaikutuksia ja heikensivät sikiön ja vastasyntyneen kehitystä.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT -
06.1 Apuaineet -
Pöly
poly (D, L-laktidi-ko-glykolidi);
sakkaroosi.
Liuotin
kroskarmelloosinatrium;
natriumkloridia;
polysorbaatti 20;
natriumdivetyfosfaattimonohydraatti;
dinatriumfosfaattiheptahydraatti;
injektionesteisiin käytettävä vesi.
06.2 Yhteensopimattomuus "-
Yhteensopivuustutkimusten puuttuessa tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.
06.3 Voimassaoloaika "-
3 vuotta.
Keskeytyksen jälkeen
Suspensio tulee pistää välittömästi jauheen ja liuottimen sekoittamisen jälkeen.
06.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet -
Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C).
Ei saa jäätyä.
Ennen käyttöä pakkaus voidaan säilyttää enintään 4 viikkoa alle 30 ° C: n lämpötilassa.
Säilytä alkuperäispakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.
Säilytysolosuhteet lääkkeen sekoittamisen jälkeen, ks. Kohta 6.3.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö -
Jauhe on pakattu 3 ml: n tyypin I lasiseen injektiopulloon, joka on suljettu klorobutyylikumilevyllä ja alumiinisulkimella, jossa on muovinen irrotettava korkki.
Liuotin on pakattu 1,5 ml: n esitäytettyyn tyypin I lasiruiskuun, joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja kumimäntällä.
Jokainen kerta-annospakkaus sisältää yhden injektiopullon, jossa on 2 mg eksenatidia, yhden esitäytetyn ruiskun, jossa on 0,65 ml liuotinta, yhden injektiopullon liitännän ja kaksi injektioneulaa (yksi vara).
Pakkaus, jossa on 4 kerta-annospakkausta ja monipakkaus, joka sisältää 12 kerta-annospakkausta (3 x 4 pakkausta). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet -
Potilasta on neuvottava heittämään neula turvallisesti siten, että neula on edelleen paikallaan jokaisen pistoksen jälkeen. Potilaan ei tarvitse säilyttää kertakäyttöpakkauksen osia.
Liuotin on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Liuotinta saa käyttää vain, jos se on kirkasta ja siinä ei ole hiukkasia. Suspension jälkeen seosta saa käyttää vain, jos se näyttää valkoiselta tai luonnonvalkoiselta ja samealta.
Pitkävaikutteinen eksenatidi tulee pistää välittömästi sen jälkeen, kun jauhe on suspendoitu liuottimeen.
Pitkävaikutteista eksenatidia ei tule käyttää, jos se on jäädytetty.
Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 "MYYNTILUVAN HALTIJA" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Ruotsi
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 MYYNTILUVAN MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 17. kesäkuuta 2011
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 17. kesäkuuta 2016
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
Helmikuu 2016
-quali-sono-e-malattie-associate.jpg)
