Masennus ja välittäjäaineet
Masennus on vakava psykiatrinen sairaus, joka vaikuttaa moniin ihmisiin. Se sisältää potilaiden mielialan, mielen ja kehon, jotka tuntevat itsensä toivottomaksi ja kokevat toivottomuuden, hyödyttömyyden ja avuttomuuden tunteen.
Neurotransmitterit syntetisoidaan presynaptisen hermon päätteen sisällä, varastoidaan rakkuloihin ja lopulta vapautetaan synaptiseen seinään (presynaptisten ja postsynaptisten hermopäätteiden välinen tila) vasteena tietyille ärsykkeille.
Kerrostumista vapautuneet monoamiinit ovat vuorovaikutuksessa omien reseptoriensa - sekä presynaptisten että postsynaptisten - kanssa suorittaakseen biologisen aktiivisuutensa.
Tällä tavalla hermoimpulssin siirtyminen neuronista toiseen on mahdollista.
Tehtävänsä suorittamisen jälkeen tietyt kuljettajat ottavat monoamiinit ja tuovat ne takaisin presynaptiseen hermopäätteeseen.
Tässä vaiheessa puuttuu monoamiinioksidaasi (tai MAO), jotka ovat entsyymejä, jotka ovat vastuussa monoamiinien metaboliasta ja hajoamisesta.
Monoamiinioksidaasin estäjät (tai MAOI: t) kykenevät estämään nämä entsyymit; tällä tavalla ne lisäävät monoaminergisten välittäjäaineiden pitoisuutta ja siten aktiivisuutta, mikä lisää masennusta.
Historia
MAO -estäjät löydettiin sattumalta tuberkuloosin hoitoon käytettävän lääkkeen, isoniatsidin (nikotiinihapon hydratsidi) johdannaisten kehittämisen ansiosta.
Hyproniatsidi - kemiallinen rakenne
Ensimmäinen syntetisoitu isoniatsidin analogi oli "ipronatsidi. Tämän johdannaisen kliinisten tutkimusvaiheiden aikana havaittiin huomattava mielialan paraneminen tuberkuloosipotilailla, mutta iproniatsidin havaittiin kuitenkin olevan hepatotoksinen terapeuttisina annoksina, jotka ovat välttämättömiä sekä "tuberkuloosin vastaisen toiminnan" että "masennuslääkkeen" saamiseksi.
Iproniatsidin masennuslääkkeen löytäminen antoi kuitenkin sysäyksen uusien monoamiinioksidaasin estäjien etsimiseen. Tämä impulssi johti hydratsiinijohdannaisten ja ei-hydratsiinijohdannaisten synteesiin, joiden toksisuus oli alhaisempi kuin iproniatsidi.
Luokitus
Monoamiinioksidaasin estäjien luokittelu voidaan tehdä periaatteessa kahdella tavalla.
Ensimmäinen osa -alue on se, joka jakaa MAO: t seuraaviin:
- Hydratsiinijohdannaiset, kuten feneltsiini;
- Ei-hydratsiinijohdannaisetkuten tranisyylipromiini, klooriliini ja selegiliini.
Toinen luokitus on se, joka suoritetaan selektiivisyyden perusteella tai ei monoamiinioksidaasin eri isomuotojen suhteen.
Itse asiassa tunnetaan kaksi MAO: n isoformia, monoamiinioksidaasityyppi A (MAO-A) ja tyyppi B (MAO-B).
MAO-A ja MAO-B eroavat toisistaan spesifisyydessään tiettyjä substraatteja kohtaan ja erilaisesta jakautumisestaan organismin kudoksiin. Tämän alajaon perusteella voimme siis erottaa:
- Ei-selektiiviset ja peruuttamattomat MAO-estäjätkuten fenelsiini ja tranisyylipromiini;
- Selektiiviset MAO-A-estäjät, kuten moklobemidi;
- Selektiiviset MAO-B-estäjät, kuten selegiliini. Tätä lääkettä ei kuitenkaan käytetä niinkään masennuksen hoitoon, vaan Parkinsonin taudin hoitoon, jolle on tunnusomaista vähentynyt dopaminerginen siirto keskitetysti nigrostriataalisilla alueilla.
Toimintamekanismi
Monoamiinioksidaasit ovat entsyymejä, joita esiintyy pääasiassa hermokudoksissa, maksassa ja keuhkoissa.
Niiden tehtävänä on katalysoida joidenkin endogeenisten substraattien (monoamiinit), mukaan lukien adrenaliini, noradrenaliini, serotoniini, dopamiini, tyramiini ja fenyylietyyliamiini, oksidatiivista deaminaatiota (eli aminoryhmien poistamista).
Kuten mainittiin, tunnetaan kaksi monoamiinioksidaasin isoformia, MAO-A ja MAO-B, jotka eroavat spesifisyydestään tiettyjä monoamiineja kohtaan ja jakautumisestaan eri kudoksiin.
- MAO-A: t ovat selektiivisempiä noradrenaliinin ja serotoniinin aineenvaihdunnalle.
- Toisaalta MAO-B osoittaa suurempaa selektiivisyyttä tyramiinin ja dopamiinin aineenvaihdunnalle.
Muut monoamiinit metaboloituvat kumpikin isomuoto ilman erityistä selektiivisyyttä.
Riippumatta siitä, minkä tyyppistä entsymaattista isoformia estetään, MAO -estäjien vaikutusmekanismi on aina sama. Nämä lääkkeet kykenevät estämään monoamiinioksidaasia estäen endogeenisten monoamiinien aineenvaihduntaa ja hajoamista.
Jos monoamiinit eivät metaboloidu, niiden pitoisuus kasvaa; siksi myös niiden biologinen aktiivisuus lisääntyy. Tämä johtaa masennuksen patologian paranemiseen.
Kuitenkin ennen farmakologisen vaikutuksensa suorittamista MAO: n estäjät voivat tarvita ensimmäisen latenssiajan, joka vaihtelee muutamasta päivästä muutamaan kuukauteen.
Toisaalta, kun masennuslääke on lauennut, se voi kestää jopa viikkoja hoidon keskeyttämisen jälkeen.
