Epäsuorat kolinomimeettiset lääkkeet

Katso myös: suorat kolinomimeettiset lääkkeet

Epäsuorilla koliinia jäljittelevillä lääkkeillä on erilainen toimintamekanismi, johon kuuluu asetyylikoliinin hajoamisesta vastaavan entsyymin palautuva (terapeuttinen vaikutus) tai peruuttamaton (toksinen vaikutus) lohko sen pitoisuuden lisäämiseksi synaptisella tasolla; siksi voi määritellä ne kolinergisen reseptorin agonisteiksi.

Tämän lääkeryhmän toimintamekanismin ymmärtämiseksi on ensinnäkin tarpeen selventää asetyylikoliiniesteraasientsyymin toimintaa: sillä on kaksi kohtaa, negatiivisesti varautunut, jonka kanssa asetyylikoliinin kationinen osa on vuorovaikutuksessa, ja esteraasikohta asetyylikoliinin de -asetylointia varten. Epäsuorilla koliinimimeeteillä on siksi kationinen osa, joka on vuorovaikutuksessa entsyymin anionisen kohdan kanssa, ja funktionaalinen ryhmä, joka on samanlainen kuin esteraasikohta; sen mukaan, minkä funktionaalisen ryhmän ne sisältävät, koliiniesteraasin estäjät jaetaan:

yksinkertaiset alkoholit varustettu kvaternaarisella ammoniumryhmällä, joka sitoutuu entsyymin aktiiviseen kohtaan heikoilla sidoksilla (ioninen tai vety), kuten edrofonium; entsyymi-inhibiittorikompleksi ei sisällä kovalenttisia sidoksia, joten se kestää lyhyen aikaa;
karbamiinihapon esterit joilla on kvaternäärisiä ammonium- tai tertiäärisiä amiiniryhmiä sisältäviä alkoholeja, kuten neostigimiini. Jälkimmäinen hydrolysoidaan samalla tavalla kuin asetyylikoliini, vaikka karbamyloidun entsyymin kovalenttinen sidos on erittäin kestävä (jopa 6 tuntia); se on kuitenkin palautuva prosessi;
fosforihapon orgaaniset johdannaiset (elinten fosfaatit), sitoutuvat aluksi entsyymiin ja hydrolysoituvat; tuloksena on fosforyloitu entsyymi aktiivisessa kohdassa.Fosfori-entsyymisidos on erittäin vakaa ja hydrolyysi kestää hyvin kauan (satoja tunteja); lisäksi fosforyloitunut entsyymi voi käydä läpi "ikääntymisprosessin", mikä tarkoittaa toisen inhibiittorin kahden happi-fosforisidoksen katkeamista ja fosfori-entsyymisidoksen vahvistumista edelleen. Ikääntymisnopeus vaihtelee fosfaattielimen kemiallisen luonteen mukaan, esimerkiksi hermokaasuilla, vaarallisimpien kemiallisten aseiden ainesosilla, on erittäin lyhyt ikääntymisaika. Vahvasti nukleofiiliset aineet, kuten pralidoksiimi, kykenevät jakamaan fosforin -entsyymisidos, kunhan niitä annetaan ennen ikääntymistä. Monet elinten fosfaatit ovat rasvaliukoisia nesteitä, joten ne imeytyvät hyvin ihoon, keuhkoihin, ruoansulatuskanavaan ja sidekalvoon; mikä tekee niistä erittäin vaarallisia ihmisille, mutta yhtä tehokkaita hyönteismyrkkyinä ja torjunta-aineina. Pitkän vaikutuksen vuoksi, joka muuttuu myrkylliseksi vaikutukseksi, elin-fosforin estäjät määritellään toisinaan peruuttamattomiksi koliiniesteraasin estäjiksi, kun taas edrofonium ja karbamaatit putoavat palautuvien estäjien luokkaan. Fosforielimyrkytyksellä on keskus- ja perifeerisiä vaikutuksia: henkinen sekavuus, kooma, lisääntynyt eritys, ripuli, oksentelu, sydämen toiminnan hidastuminen, keuhkoputkien supistuminen, verisuonten kouristukset ja lihashalvaus; yleensä kuolema tapahtuu hengityslihasten tukkeutumisen vuoksi.

Suoran ja epäsuoran kolinergisen agonistin pääasialliset terapeuttiset käyttötarkoitukset koskevat:

glaukooman hoito, jossa ne vähentävät silmänsisäistä painetta silmänlihaksen supistumisen kautta, mikä helpottaa vesipitoisen huumorin ulosvirtausta;
suoliston ja leikkauksen jälkeinen virtsarakon atonia, tässä tapauksessa lääkärin on ensin varmistettava, ettei mekaanisia esteitä ole, koska paineen nousu suolistossa ennen tukkeutumista voi johtaa perforaatioon;
vastalääkkeinä atropiinimyrkytyksen yhteydessä.

Koliiniesteraasin estäjiä käytetään myös laajalti erittäin vakavissa sairauksissa, kuten myastheniassa ja Alzheimerin taudissa; jälkimmäisessä tapauksessa ne hidastavat dementian puhkeamista potilaalla lisäämällä asetyylikoliinin pitoisuutta aivojen alueilla, jotka ovat vastuussa kognitiivisista toiminnoista. Myasthenia on luustolihasten hermo -lihasliitosten sairaus, jossa autoimmuuniprosessi johtaa nikotiinireseptorien toimintahäiriöön tai tuhoutumiseen; toisin sanoen lihakset menettävät supistumiskykynsä, joten Ach-pitoisuutta välillisesti lisäävien kolinomimeetien antaminen on pätevää.
Yleisimmät kolinomimeetisten lääkkeiden käyttöön liittyvät haittavaikutukset johtuvat muskariinireseptorien liiallisesta stimulaatiosta, joten niille on ominaista: ripuli, runsas hikoilu, mioosi, pahoinvointi ja virtsaamistarpeet.