Herceptin - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Haittavaikutukset Kestoaika ja varastointi Koostumus ja lääkemuoto

Vaikuttavat aineet: trastutsumabi

Herceptin 150 mg kuiva -aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Herceptin -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauskokoihin:

• Herceptin 150 mg kuiva -aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
• Herceptin 600 mg injektioneste, liuos, injektiopullo
• Herceptin 600 mg injektioneste, liuos antolaitteen kautta

Miksi Herceptiniä käytetään? Mitä varten se on?

Herceptin sisältää vaikuttavana aineena trastutsumabia, joka on monoklonaalinen vasta -aine. Monoklonaaliset vasta -aineet sitoutuvat spesifisiin proteiineihin tai antigeeneihin. Trastutsumabi on suunniteltu sitoutumaan selektiivisesti ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER2) nimiseen antigeeniin. HER2 on läsnä suurina määrinä joidenkin syöpäsolujen pinnalla, mikä stimuloi niiden kasvua. Kun Herceptin sitoutuu HER2: een, se pysäyttää näiden solujen kasvun ja aiheuttaa niiden kuoleman.

Lääkärisi voi määrätä Herceptiniä rinta- ja mahasyövän hoitoon, jos:

• Sinulla on varhaisvaiheen rintasyöpä ja korkea proteiinipitoisuus HER2.
• Sinulla on metastaattinen rintasyöpä (rintasyöpä, joka on levinnyt kauas ensisijaisesta kasvaimesta) ja korkea HER2 -taso. Herceptin voidaan määrätä yhdessä solunsalpaajahoitolääkkeiden paklitakselin tai dosetakselin kanssa ensimmäisenä metastaattisen rintasyövän hoitona tai se voidaan määrätä yksinään, jos muut hoidot ovat osoittautuneet tehottomiksi. Sitä käytetään myös yhdessä aromataasin estäjiksi kutsuttujen lääkkeiden kanssa potilaiden hoitoon, joilla on korkea HER2- ja hormonireseptoripositiivinen metastaattinen rintasyöpä (syöpä, joka on herkkä naissukupuolihormonien esiintymiselle).
• Sinulla on metastaattinen mahalaukun syöpä ja korkea HER2-pitoisuus yhdessä muiden syöpälääkkeiden kapesitabiinin tai 5-fluorourasiilin ja sisplatiinin kanssa.

Vasta -aiheet Herceptin -valmisteen käytön estäminen

Älä käytä Herceptiniä, jos:

• olet allerginen trastutsumabille, hiiren (hiiren) proteiineille tai jollekin muulle aineelle.
• sinulla on vakavia hengitysvaikeuksia levossa syövän takia tai jos tarvitset happihoitoa.

Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä ennen Herceptin -hoidon aloittamista

Lääkäri seuraa tarkasti hoitoa.

Sydämen tarkastukset

Herceptin -hoito yksin tai taksaanilla voi vaikuttaa sydämeesi, varsinkin jos olet jo ottanut "antrasykliiniä (taksaanit ja antrasykliinit ovat kahta muuta syöpälääkettä). Siksi sydämesi toiminta tarkistetaan ensin. (kolmen kuukauden välein) ja (enintään 2–5 vuoden) Herceptin -hoidon jälkeen Jos sinulla on merkkejä sydämen vajaatoiminnasta (eli sydän ei pumppaa verta kunnolla), sinun on ehkä lopetettava Herceptinin käyttö.

Keskustele lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan kanssa ennen Herceptin -hoidon aloittamista, jos:

• sinulla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sepelvaltimotautia, sydänläpän sairautta (sydämen kohinaa), korkea verenpaine, olet ottanut tai käytät parhaillaan lääkkeitä korkean verenpaineen hoitoon.
• olet ottanut tai parhaillaan käytät lääkettä nimeltä doksorubisiini tai epirubisiini (syövän hoitoon käytettävät lääkkeet). Nämä lääkkeet (tai mikä tahansa muu antrasykliini) voivat vahingoittaa sydänlihaksia ja lisätä sydänongelmien riskiä Herceptin -hoidon aikana.
• sinulla on hengenahdistus, varsinkin jos käytät parhaillaan taksaania. Herceptin voi aiheuttaa hengitysvaikeuksia, varsinkin kun se annetaan ensimmäisen kerran. Tämä voi olla vakavampaa, jos sinulla on jo hengenahdistusta. Hyvin harvoin potilaat, joilla oli vaikeita hengitysvaikeuksia ennen hoitoa, ovat kuolleet Herceptin -hoidon aikana.
• olet koskaan saanut muita syöpähoitoja.

Jos saat Herceptin-hoitoa yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa, kuten paklitakseli, dosetakseli, aromataasinestäjä, kapesitabiini, 5-fluorourasiili tai sisplatiini, lue myös näiden lääkkeiden pakkausseloste.

Lapset ja nuoret

Herceptin -valmisteen käyttöä ei suositella alle 18 -vuotiaille.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Herceptinin vaikutusta

Kerro lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.

Herceptinin poistuminen elimistöstä voi kestää jopa 7 kuukautta. Siksi sinun tulee kertoa lääkärillesi, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle, että olet ottanut Herceptiniä, jos aloitat uusien lääkkeiden käytön 7 kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta.

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Raskaus

• Jos olet raskaana, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet raskautta, kerro siitä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle ennen tämän lääkkeen käyttöä.
• Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä Herceptin -hoidon aikana ja vähintään 7 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.
• Lääkärisi keskustelee kanssasi Herceptinin käytön riskeistä ja hyödyistä raskauden aikana Harvinaisissa tapauksissa Herceptin -hoitoa saaneilla raskaana olevilla naisilla on havaittu (lapsivesi) nesteen määrän vähenemistä kehittyvän vauvan kohdussa. Tämä tila voi olla haitallinen sikiölle ja on liittynyt epätäydelliseen keuhkojen kypsymiseen, mikä on johtanut sikiön kuolemaan.

Ruokinta-aika

Älä imetä Herceptin -hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen Herceptin -annoksen jälkeen, koska Herceptin voi siirtyä lapseen rintamaidon kautta. Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Ei tiedetä, vaikuttaako Herceptin kykyysi ajaa tai käyttää koneita. Jos kuitenkin koet oireita, kuten vilunväristyksiä tai kuumetta, älä aja tai käytä koneita, ennen kuin nämä oireet häviävät.

Annostus ja käyttötapa Herceptinin käyttö: Annostus

Ennen hoidon aloittamista lääkäri määrittää HER2 -määrän kasvaimessasi. Vain potilaita, joilla on kohonnut HER2 -taso, hoidetaan Herceptinillä. Herceptinin saa antaa vain lääkäri tai sairaanhoitaja. Lääkäri määrää sinulle sopivan annoksen ja hoito -ohjelman. Herceptin -annos riippuu painostasi.

Herceptinia on kahta eri tyyppiä (formulaatiota):

• toinen annetaan infuusiona laskimoon (laskimonsisäinen infuusio)
• toinen annetaan pistoksena ihon alle (ihonalainen injektio).

On tärkeää tarkistaa tuotteen etiketti varmistaaksesi, että lääkäri on määrännyt oikean formulaation.Herceptin -laskimonsisäistä formulaatiota ei ole tarkoitettu annettavaksi ihon alle ja se tulee antaa vain laskimonsisäisenä injektiona.

Herceptin-laskimonsisäinen formulaatio annetaan "laskimonsisäisenä infuusiona (" tippana ") suoraan suoneesi. Ensimmäinen hoitosi annos annetaan 90 minuutin aikana, ja terveydenhuollon ammattilainen tarkkailee sinua annostelun aikana, jos sinulle ilmaantuu Jos ensimmäinen annos on hyvin siedetty, seuraavat annokset voidaan antaa 30 minuutin aikana (ks. kohta 2 "Varoitukset ja varotoimet"). Saamiesi infuusioiden määrä riippuu hoitovasteestasi. keskustele tästä hänen kanssaan.

Potilaille, joilla on varhainen rintasyöpä, metastaattinen rintasyöpä ja metastasoitunut mahasyöpä, Herceptin annetaan 3 viikon välein. Herceptiniä voidaan antaa myös kerran viikossa metastaattisen rintasyövän hoitoon.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää tarkistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääke on Herceptin (trastutsumabi) eikä trastutsumabiemtansiini.

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Herceptinia?

Herceptinin yliannostukseen ei tunneta vaikutuksia.

Jos lopetat Herceptinin käytön

Älä lopeta tämän lääkkeen ottamista keskustelematta ensin lääkärisi kanssa.Kaikki annokset on otettava oikeaan aikaan joka viikko tai joka kolmas viikko (riippuen annosteluaikataulusta) .Tämä auttaa lääkettä toimimaan parhaimmillaan.

Herceptinin poistuminen elimistöstä voi kestää jopa 7 kuukautta. Siksi lääkäri voi päättää jatkaa sydämesi toiminnan seurantaa myös hoidon päätyttyä.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Herceptinin sivuvaikutukset?

Kuten kaikki lääkkeet, Herceptin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Jotkut näistä haittavaikutuksista voivat olla vakavia ja vaatia sairaalahoitoa.

Herceptin-infuusion aikana voi esiintyä reaktioita, kuten vilunväristyksiä, kuumetta ja muita flunssan kaltaisia ​​oireita. Nämä vaikutukset ovat hyvin yleisiä (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä ihmisellä 10: stä) .Muut infuusioon liittyvät oireet ovat: pahoinvointi, oksentelu, kipu, lisääntynyt lihas jännitys ja vapina, päänsärky, huimaus, hengitysvaikeudet, hengityksen vinkuminen, korkea tai matala verenpaine, sydämen rytmihäiriöt (sydämentykytys, nopea tai epäsäännöllinen syke), kasvojen tai huulten turvotus, ihottuma ja väsymyksen tunne. Jotkut näistä oireista voivat olla vakavia ja jotkut potilaat ovat kuolleet (ks. Kohta 2 "Varoitukset ja varotoimet").

Nämä vaikutukset ilmenevät pääasiassa ensimmäisen laskimonsisäisen infuusion yhteydessä ("tiputus" laskimoon) ja ensimmäisten tuntien aikana infuusion aloittamisesta. Ne ovat yleensä väliaikaisia. Terveydenhuollon ammattilainen valvoo sinua infuusion aikana ja vähintään kuusi tuntia ensimmäisen infuusion aloittamisen jälkeen ja kaksi tuntia muiden infuusioiden aloittamisen jälkeen. Jos havaitset reaktion, infuusio hidastuu tai keskeytyy ja sinulle voidaan hoito ei -toivottujen vaikutusten torjumiseksi. Infuusio voidaan jatkaa oireiden lievittymisen jälkeen.

Joskus oireet alkavat yli kuusi tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Jos näin käy, ota heti yhteys lääkäriisi. Joskus oireet voivat parantua ja pahentua myöhemmin.

Muita haittavaikutuksia voi esiintyä milloin tahansa Herceptin -hoidon aikana, ei vain infuusion yhteydessä. Sydänongelmia voi joskus esiintyä hoidon aikana ja joskus hoidon päätyttyä ja ne voivat olla vakavia. Näitä ovat veren heikkeneminen. aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa, sydämen limakalvon tulehdusta (turvotusta, punoitusta, lämpöä ja kipua) ja sydämen rytmihäiriöitä. Tämä voi johtaa oireisiin, kuten:

• hengenahdistus (jopa yöllä),
• yskä,
• nesteen kertyminen (turvotus) jalkoihin tai käsivarsiin,
• sydämentykytys (nopea tai epäsäännöllinen syke).

Lääkärisi seuraa sydäntäsi säännöllisesti hoidon aikana, mutta sinun on kerrottava siitä heti lääkärillesi, jos huomaat jonkin edellä mainituista oireista.

Jos sinulla on jokin edellä mainituista oireista Herceptin -hoidon päätyttyä, sinun on otettava yhteys lääkäriisi ja kerrottava hänelle aiemmasta Herceptin -hoidostasi.

Hyvin yleiset Herceptinin haittavaikutukset (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä):

• infektioita
• ripuli
• ummetus
• rintakehän palovammat (dyspepsia)
• heikkous
• ihottuma
• rintakipu
• vatsakipu
• nivelkipu
• alhainen punasolujen ja valkosolujen määrä (jotka auttavat torjumaan infektioita), johon liittyy joskus kuumetta
• lihaskipu
• sidekalvotulehdus
• liiallinen repiminen
• nenäverenvuoto
• vuotava nenä
• hiustenlähtö
• vapina
• kuumia aaltoja
• huimaus
• kynsien ongelmat
• painonpudotus
• ruokahalun menetys
• unettomuus (unettomuus)
• Muutettu maku
• Alhainen verihiutaleiden määrä
• Sormien ja varpaiden tunnottomuus tai pistely
• Punoitus, turvotus tai rakkulat suussa ja / tai kurkussa
• Kipu, turvotus, punoitus tai tunnottomuus käsissä ja / tai jaloissa

Herceptinin yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä):

• allergiset reaktiot
• suun ja ihon kuivuminen
• kurkun infektiot
• kuivat silmät
• virtsarakon ja ihon infektiot
• hikoilu
• Vyöruusu
• väsymys ja huonovointisuus
• poskiontelotulehdus
• ollut ahdistunut
• haiman tai maksan tulehdus
• masennus
• munuaisten häiriöt
• ajattelun muutokset
• lisääntynyt lihasääni tai jännitys (hypertonia)
• astma
• kipu käsissä ja / tai jaloissa
• keuhkosairaudet
• kutiseva ihottuma
• selkäkipu
• uneliaisuus
• Niskakipu
• mustelmat
• luukipu
• peräpukamat
• akne
• kutittaa
• jalkakrampit

Herceptinin melko harvinaiset haittavaikutukset voivat esiintyä enintään 1 potilaalla 100: sta:

• kuurous
• ihottuma, jossa on karvoja

Herceptinin harvinaiset haittavaikutukset: voi esiintyä enintään 1 potilaalla tuhannesta:

• heikkous
• keltaisuus
• tulehdus / arpia keuhkoissa

Muut Herceptinin käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset: yleisyyttä ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella:

• poikkeavuuksia tai muutoksia veren hyytymisessä
• anafylaktiset reaktiot
• korkeat kaliumtasot
• aivojen turvotus
• turvotusta tai verenvuotoa silmien takana
• sydämen kalvon turvotus
• hidas syke
• shokki
• epänormaali sydämen rytmi
• hengitysvaikeudet
• hengitysvajaus
• akuutti nesteen kertyminen keuhkoihin
• hengitysteiden akuutti kaventuminen
• epänormaali veren happipitoisuuden lasku
• kurkun turvotus
• hengitysvaikeudet makuulla
• maksavaurio / vajaatoiminta
• kasvojen, huulten ja kurkun turvotus
• munuaisten vajaatoiminta epänormaali nesteen määrän aleneminen vauvan ympärillä kohdussa
• keuhkojen kehityshäiriö kohtuun
• epänormaali munuaisten kehitys kohdussa

Jotkut sivuvaikutukset voivat johtua rintasyövästä. Jos saat Herceptiniä yhdessä kemoterapian kanssa, jotkin näistä haittavaikutuksista voivat johtua myös kemoterapiasta.

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle.

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä koskee myös kaikkia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. antaa lisätietoja tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa ja injektiopullon etiketissä mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C).

Infuusioneste on käytettävä heti laimentamisen jälkeen. Älä käytä Herceptiniä, jos huomaat hiukkasia tai värin muutoksia ennen antamista.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy apteekista, kuinka heittää pois käyttämättömät lääkkeet. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.

Koostumus ja lääkemuoto

Mitä Herceptin sisältää

• Vaikuttava aine on trastutsumabi. Yksi injektiopullo sisältää 150 mg trastutsumabia, joka on liuotettava 7,2 ml: aan injektionesteisiin käytettävää vettä. Tuloksena oleva liuos sisältää noin 21 mg / ml trastutsumabia.
• Muut aineet ovat L-histidiinihydrokloridi, L-histidiini, a-dihydraatti, a-trehaloosi, polysorbaatti 20.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkaus

Herceptin on kuiva -aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, joka toimitetaan lasipullossa, joka on suljettu kumitulpalla ja joka sisältää 150 mg trastutsumabia. Jauhe on valkoinen tai vaaleankeltainen kylmäkuivattu pelletti. Jokainen pakkaus sisältää 1 injektiopullo jauhetta.

Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Herceptinistä on Ominaisuuksien yhteenveto -välilehdellä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 02.0 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 03.0 LÄÄKEMUOTO 04.0 KLIINISET TIEDOT 04.1 Käyttöaiheet 04.2 Annostus ja antotapa 04.3 Vasta -aiheet 04.4 Erityiset varoitukset ja asianmukaiset varotoimet käyttöä varten 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa. imetys 04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 04.8 Haittavaikutukset 04.9 Yliannostus 05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet 05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet 05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT 06.1 Apuaineet 06.2 Yhteensopimattomuudet 06.3 Erityiset varotoimet pakkauksen sisältö 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA 08.0 MYYNTILUVAN NUMERO O 09.0 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ tai UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.0 RADIOLÄÄKEVALMISTEET, TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIOSTA 12.0 RADIOHUOLLOT, LISÄTIETOJEN LUKU

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

HERCEPTIN 150 MG Jauhe infuusioliuoksen konsentraattia varten

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Yksi injektiopullo sisältää 150 mg trastutsumabia, humanisoitua monoklonaalista IgG1 -vasta -ainetta, joka on tuotettu nisäkkään soluviljelmällä (kiinalaisen hamsterin munasarjasolut) suspensiossa, puhdistettu affiniteettikromatografialla ja ioninvaihdolla erityisillä virusten inaktivointi- ja poistomenettelyillä.

Herceptin -liuos sisältää 21 mg / ml trastutsumabia.

Täydellinen apuaineluettelo (ks. Kohta 6.1).

03.0 LÄÄKEMUOTO

Kuiva -aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Valkoinen tai vaaleankeltainen kylmäkuivattu jauhe.

04.0 KLIINISET TIEDOT

04.1 Käyttöaiheet

Rintasyöpä

Metastaattinen rintasyöpä

Herceptin on tarkoitettu aikuispotilaiden, joilla on HER2 -positiivinen metastaattinen rintasyöpä, hoitoon:

• monoterapiana potilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään kaksi solunsalpaajahoitoa metastaattisen sairauden hoitoon. Aiemmin annetun kemoterapian on sisällettävä vähintään yksi antrasykliini ja yksi taksaani, ellei potilas sovellu tällaisiin hoitoihin. Hormonireseptoripositiivisten potilaiden on myös vastattava hormonihoitoon, ellei potilas sovellu tällaisiin hoitoihin.

• yhdessä paklitakselin kanssa potilaiden hoitoon, jotka eivät ole saaneet kemoterapiaa metastaattisen sairautensa vuoksi ja joille antrasykliinihoitoa ei ole tarkoitettu.

• yhdessä dosetakselin kanssa potilaiden hoitoon, jotka eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa metastaattisen sairautensa vuoksi.

• yhdessä aromataasi -inhibiittorin kanssa postmenopausaalisten potilaiden hoidossa, joilla on hormonireseptoripositiivinen MBC, jota ei ole aiemmin hoidettu trastutsumabilla.

Varhaisvaiheen rintasyöpä

Herceptin on tarkoitettu aikuispotilaiden, joilla on HER2 -positiivinen varhainen rintasyöpä (EBC), hoitoon:

• leikkauksen, kemoterapian (neoadjuvantti tai adjuvantti) ja sädehoidon (tarvittaessa) jälkeen (ks. Kohta 5.1)

• adjuvanttihoidon jälkeen doksorubisiinilla ja syklofosfamidilla yhdessä paklitakselin tai dosetakselin kanssa.

• yhdistettynä dosetakselia ja karboplatiinia sisältävään adjuvanttikemoterapiaan.

• yhdistettynä neoadjuvanttiseen solunsalpaajahoitoon, jota seuraa Herceptin -adjuvanttihoito, paikallisesti edenneen sairauden (mukaan lukien tulehduksellinen muoto) tai kasvainten ollessa yli 2 cm (ks. Kohdat 4.4 ja 5.1).

Herceptin -valmistetta saa käyttää vain potilailla, joilla on metastasoitunut tai varhaisvaiheen rintasyöpä ja joiden kasvaimissa esiintyy HER2 -yliekspressiota tai HER2 -geenin monistumista tarkan ja validoidun testin perusteella (ks. Kohdat 4.4 ja 5.1).

Metastaattinen mahalaukun syöpä

Herceptin yhdistelmänä kapesitabiinin tai 5-fluorourasiilin ja sisplatiinin kanssa on tarkoitettu aikuispotilaiden hoitoon, joilla on metastasoitunut mahalaukun tai maha-suolikanavan HER2-positiivinen adenokarsinooma ja jotka eivät ole aiemmin saaneet syövän vastaista hoitoa metastaattisen sairauden hoitoon.

Herceptin -valmistetta saa antaa vain potilaille, joilla on metastasoitunut mahasyöpä (MGC) ja joiden kasvaimissa on HER2 -yliekspressio, määritelty IHC2 + -tuloksena ja vahvistettu SISH- tai FISH -tuloksella tai määritelty IHC3 + -tuloksena. On käytettävä tarkkoja ja validoituja määritysmenetelmiä (ks. Kohdat 4.4 ja 5.1).

04.2 Annostus ja antotapa

HER2 -ilmentymisen mittaus on pakollista ennen hoidon aloittamista (ks. Kohdat 4.4 ja 5.1). Herceptin -hoidon saa aloittaa vain sytotoksisen kemoterapian antamiseen perehtynyt lääkäri (ks. Kohta 4.4), ja sen saa antaa vain terveydenhuollon työntekijä .

On tärkeää tarkistaa lääkkeen pakkausmerkinnät varmistaakseen, että oikea formulaatio (kiinteä laskimonsisäinen tai ihonalainen annos) annetaan potilaalle ohjeiden mukaan.Suonensisäistä Herceptin -formulaatiota ei ole tarkoitettu annettavaksi ihon alle, ja se tulee antaa vain infuusiona laskimoon.

Tutkimuksessa MO22982 tutkittiin siirtymistä laskimonsisäisen Herceptin -formulaation hoitoon ihon alle annettavaan Herceptin -hoitoon ja päinvastoin (joka kolmas viikko) (ks. Kohta 4.8).

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää tarkistaa injektiopullon etiketistä, että valmistelemasi ja antamasi lääke on Herceptin (trastutsumabi) eikä Kadcyla (trastutsumabiemtansiini).

Annostus

Metastaattinen rintasyöpä

Hallinto kolmen viikon välein

Suositeltu aloitusannos on 8 mg / kg. Suositeltu ylläpitoannos kolmen viikon välein on 6 mg painokiloa kohti ja aloitetaan kolme viikkoa latausannoksen jälkeen.

Viikoittainen hallinto

Suositeltava Herceptin -aloitusannos on 4 mg / painokilo. Suositeltu viikoittainen Herceptin -ylläpitoannos on 2 mg painokiloa kohti viikon kuluttua aloitusannoksen jälkeen.

Anto yhdessä paklitakselin tai dosetakselin kanssa

Keskeisissä tutkimuksissa (H0648g, M77001) paklitakselia tai dosetakselia annettiin ensimmäisen Herceptin -annoksen jälkeisenä päivänä (annos, katso paklitakselin tai dosetakselin valmisteyhteenveto) ja heti seuraavien Herceptin -annosten jälkeen, jos edellinen Herceptin -annos oli hyvin siedetty.

Anto yhdessä aromataasi -inhibiittorin kanssa

Keskeisessä tutkimuksessa (BO16216) Herceptinia ja anastrotsolia annettiin päivästä 1 lähtien. Herceptinin ja anastrotsolin antamisen ajoitukselle ei ollut rajoituksia (annos, ks. Anastrotsolin tai muiden aromataasinestäjien valmisteyhteenveto).

Varhaisvaiheen rintasyöpä

Anto kolmen viikon välein ja viikoittain

Kun Herceptinia annetaan kolme kertaa viikossa, suositeltu aloitusannos on 8 mg / kg. Suositeltu Herceptin-ylläpitoannos kolmen viikon välein on 6 mg painokiloa kohti, ja se aloitetaan kolme viikkoa latausannoksen jälkeen.

Viikoittain annettuna (aloitusannos 4 mg / kg ja sen jälkeen 2 mg / kg kerran viikossa) samanaikaisesti paklitakselin kanssa doksorubisiinin ja syklofosfamidin solunsalpaajahoidon jälkeen.

Ks. Kohta 5.1 yhdistelmäkemoterapian annos.

Metastaattinen mahalaukun syöpä

Hallinto kolmen viikon välein

Suositeltu aloitusannos on 8 mg / kg. Suositeltu ylläpitoannos kolmen viikon välein on 6 mg painokiloa kohti ja aloitetaan kolme viikkoa latausannoksen jälkeen.

Metastaattinen ja varhaisvaiheen rintasyöpä ja metastaattinen mahalaukun syöpä

Hoidon kesto

Potilaita, joilla on metastaattinen rintasyöpä tai metastasoitunut mahasyöpä, tulee hoitaa Herceptinillä taudin etenemiseen asti. Potilaita, joilla on varhainen rintasyöpä, tulee hoitaa Herceptinillä 1 vuoden ajan tai kunnes uusiutuminen tapahtuu sen mukaan, kumpi tulee ensin .. EBC -hoidon jatkamista yli vuoden ajan ei suositella (ks. Kohta 5.1).

Annoksen pienentäminen

Kliinisissä tutkimuksissa ei tehty Herceptin -annoksen pienentämistä. Potilaat voivat jatkaa Herceptin-hoitoa palautuvan kemoterapian aiheuttaman myelosuppression aikana, mutta heitä on seurattava tarkasti tänä aikana neutropeniaan liittyvien komplikaatioiden varalta. Katso paklitakselin, dosetakselin tai aromataasi -inhibiittorin valmisteyhteenvetoa annoksen pienentämiseksi tai viivästyttämiseksi.

Jos vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) prosenttiosuus laskee ≥ 10 pistettä lähtötilanteesta ja laskee alle 50%, annostus on keskeytettävä ja LVEF -arviointi on toistettava noin 3 viikon kuluessa.Jos LVEF ei parane tai laskee edelleen tai jos oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) kehittyy, Herceptin -hoidon lopettamista on harkittava vakavasti, paitsi jos hyödyt yksittäiselle potilaalle ovat suurempia kuin riskit. Kaikki nämä potilaat täytyy arvioida kardiologin toimesta ja seurata ajan mittaan.

Annokset jääneet väliin

Jos potilas on unohtanut Herceptin -annoksen viikkoon tai alle, tavanomainen Herceptin -ylläpitoannos (viikoittain: 2 mg / kg, joka kolmas viikko: 6 mg / kg) tulee antaa mahdollisimman pian. Älä odota seuraavaa aikataulutettua sykliä. Seuraavat Herceptin -ylläpitoannokset tulee antaa 7 tai 21 päivän kuluttua annostelusta riippuen: viikoittain tai joka kolmas viikko.

Jos potilas on unohtanut Herceptin -annoksen yli viikon, uusi Herceptin -aloitusannos on annettava noin 90 minuutin kuluttua (viikoittainen anto: 4 mg / kg, 3 viikon välein: 8 mg / kg) heti mahdollista. Seuraavat Herceptin -ylläpitoannokset (viikoittainen anto: 2 mg / kg, 3 viikon välein: 6 mg / kg) on ​​annettava 7 tai 21 päivää myöhemmin riippuen annostusohjelmasta: viikoittain tai joka kolmas viikko.

Erityiset populaatiot

Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty iäkkäillä potilailla eikä potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ikä ja munuaisten vajaatoiminta eivät muuttaneet trastutsumabin saatavuutta.

Pediatriset potilaat

Herceptinin erityiseen käyttöön pediatrisissa potilaissa ei ole merkkejä.

Antotapa

Herceptin -latausannos tulee antaa 90 minuutin infuusiona laskimoon. Älä anna laskimonsisäisenä injektiona tai bolusinjektiona. Herceptin -laskimonsisäisen infuusion saa antaa anafylaksian hoitoon koulutettu terveydenhuollon ammattilainen ja hätälaitteiden läsnä ollessa. Potilaita on tarkkailtava vähintään kuusi tuntia ensimmäisen infuusion aloittamisen jälkeen ja kaksi tuntia seuraavien infuusioiden aloittamisen jälkeen oireiden, kuten kuumeen ja vilunväristysten tai muiden infuusioon liittyvien oireiden varalta (ks. Kohdat 4.4 ja 4.8. pysäytä infuusio tai hidasta nopeutta. Infuusion voi jatkaa, kun oireet ovat lievittyneet.

Jos aloitusannos on hyvin siedetty, seuraavat annokset voidaan antaa 30 minuutin infuusiona.

Katso ohjeet suonensisäisen Herceptin -valmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen antamista, ks. Kohta 6.6.

04.3 Vasta -aiheet

• Tunnettu yliherkkyys trastutsumabille, hiiren proteiineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

• Potilaat, joilla on vaikea hengenahdistus levossa, johtuen pitkälle edenneiden maligniteettien komplikaatioista, tai potilaat, jotka tarvitsevat täydentävää happihoitoa.

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkkeiden jäljitettävyyden parantamiseksi annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on merkittävä selvästi (tai ilmoitettava) potilaan sairauskertomukseen.

HER2 -testi on suoritettava erikoistuneessa laboratoriossa, joka voi taata analyysimenetelmien riittävän validoinnin (ks. Kohta 5.1).

Tällä hetkellä kliinisistä tutkimuksista ei ole saatu tietoja Herceptinille aiemmin liitännäishoitoa saaneiden potilaiden uudelleenhoidosta.

Sydämen toimintahäiriö

Yleinen huomio

Herceptinillä hoidetuilla potilailla on suurempi riski sairastua sydämen vajaatoimintaan (luokan II-IV mukaan New York Heart Association [NYHA]) tai oireeton sydämen vajaatoiminta. Näitä tapahtumia on havaittu potilailla, joita on hoidettu pelkällä Herceptinillä tai yhdistelmähoidossa paklitakselin tai dosetakselin kanssa, etenkin antrasykliineillä (doksorubisiini tai epirubisiini) solunsalpaajahoidon jälkeen. Lisäksi erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on lisääntynyt sydänriski, esim. kohonnut verenpaine, vahvistettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) vanhuus.

Kaikille Herceptin -hoidon ehdokkaille, mutta erityisesti potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliini- ja syklofosfamidihoitoa, on suoritettava sydämen tilan arviointi lähtötilanteessa, mukaan lukien historia ja fyysinen tutkimus, EKG (EKG), sydämen ultraäänitutkimus ja / tai MUGA (Multiple Gate Acquisition Scan) tai MRI. Seuranta voi auttaa tunnistamaan potilaita, joille kehittyy sydämen toimintahäiriö. Sydämen toiminnan arviointi, joka suoritetaan alkuperäisen tapaan, tulee toistaa 3 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden välein hoidon lopettamisen jälkeen enintään 24 kuukauden kuluttua viimeisestä Herceptin -annoksesta.

Kaikkien saatavilla olevien tietojen populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella (ks. Kohta 5.2) trastutsumabi voi jäädä verenkiertoon jopa 7 kuukaudeksi Herceptin -hoidon lopettamisen jälkeen. Potilailla, jotka saavat antrasykliinejä Herceptin -hoidon päätyttyä, saattaa olla suurempi riski sydämen vajaatoiminnasta. Jos mahdollista, lääkärien tulee välttää antrasykliinihoitoa enintään 7 kuukauden ajan Herceptin -hoidon lopettamisen jälkeen.Jos antrasykliinejä käytetään, potilaan sydämen toimintaa on seurattava tarkasti.

Muodollista kardiologista arviointia on harkittava potilailla, joilla on ollut kardiologisia ongelmia ensimmäisen seulonnan jälkeen. Sydämen toimintaa on seurattava hoidon aikana kaikille potilaille (esim. 12 viikon välein). Seuranta voi auttaa tunnistamaan potilaita, joille kehittyy sydämen vajaatoiminta. Potilaat, joille kehittyy oireeton sydämen toimintahäiriö, voivat hyötyä useammasta seurannasta (esim. 6-8 viikon välein). Potilaiden, jotka raportoivat vasemman kammion toiminnan jatkuvasta heikkenemisestä, mutta ovat oireettomia, lääkärin on harkittava hoidon lopettamista, jos Herceptin -hoidosta ei ole havaittu kliinistä hyötyä.

Herceptin -hoidon jatkamisen tai uudelleen aloittamisen turvallisuutta potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, ei ole tutkittu prospektiivisissa tutkimuksissa.Jos LVEF laskee ≥ 10 pistettä lähtötilanteesta ja laskee alle 50%, annostus on keskeytettävä ja LVEF on arvioitava uudelleen noin 3 viikon kuluessa. Jos oireet eivät parane tai vähene entisestään tai oireinen sydämen vajaatoiminta kehittyy, Herceptin -hoidon lopettamista on harkittava vakavasti, ellei yksittäiselle potilaalle koituvien hyötyjen katsota olevan riskejä suuremmat.

Jos oireinen sydämen vajaatoiminta ilmenee Herceptin -hoidon aikana, sitä tulee hoitaa tavanomaisilla CHF -lääkkeillä. Useimmat potilaat, joille kehittyi sydämen vajaatoiminta tai oireeton sydämen toimintahäiriö keskeisissä tutkimuksissa, paranivat tavanomaisella hoidolla angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjällä tai angiotensiinireseptorin salpaajalla (ARB) ja beetasalpaajalla Useimmat potilaat, joilla oli sydänoireita ja todisteita Herceptiniin liittyvästä kliinisestä hyödystä hoito jatkoi hoitoa ilman muita sydämen kliinisiä tapahtumia.

Metastaattinen rintasyöpä

Herceptiniä ei saa antaa samanaikaisesti antrasykliinien kanssa MBC: n yhteydessä.

MBC -potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliinejä, on myös sydämen toimintahäiriöiden riski Herceptin -hoidon aikana, vaikka tämä riski on pienempi kuin Herceptinin ja antrasykliinien samanaikainen käyttö.

Varhaisvaiheen rintasyöpä

Jos potilaalla on EBC, kardiologinen arviointi, joka suoritetaan alkuperäisen tapaan, tulee toistaa 3 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden välein hoidon lopettamisen jälkeen, enintään 24 kuukauden kuluttua viimeisestä Herceptin -annoksesta. Lisäseurantaa suositellaan potilaille, jotka saavat antrasykliinipohjaista solunsalpaajahoitoa, ja se on tehtävä vuosittain enintään 5 vuoden ajan viimeisen Herceptin-annoksen jälkeen tai pidempään, jos LVEF: n lasku jatkuu.

Potilaat, joilla on aiemmin ollut sydäninfarkti (MI), angina pectoris, joka vaatii hoitoa, aiempi tai nykyinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II-IV), LVEF-kardiomyopatia, lääketieteellistä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö, kliinisesti merkityksellinen sydämen sydänsairaus, huono verenpainetauti (verenpainetauti asianmukaisen tavanomaisen lääketieteellisen hoidon avulla) ja hemodynaamisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio suljettiin pois adjuvantti- ja neoadjuvantti -EBC -hoidon keskeisistä tutkimuksista Herceptinillä. Siksi hoitoa ei voida suositella näille potilaille.

Adjuvanttihoito

Herceptiniä ei saa antaa samanaikaisesti antrasykliinien kanssa adjuvanttihoidon yhteydessä.

Oireisten ja oireettomien sydäntapahtumien ilmaantuvuutta havaittiin varhaisessa rintasyöpäpotilaissa, kun Herceptin-valmistetta annettiin antrasykliinipohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen verrattuna dosetakseli- ja ei-antrasykliinikarboplatiinihoitoon, ja se oli selvempi, kun Herceptin-valmistetta annettiin samanaikaisesti taksaanien kanssa. riippumatta siitä, miten niitä annetaan peräkkäin taksaaneille. seuranta Keskimäärin 5,5 vuoden (BCIRG006) oireisten sydäntapahtumien tai LVEF: n kumulatiivisen määrän jatkuva nousu havaittiin potilailla, jotka saivat Herceptiniä samanaikaisesti taksaanin kanssa antrasykliinihoidon jälkeen jopa 2,37% verrattuna noin 1: een. "1% kahdessa vertailussa käsivarret (antrasykliini ja syklofosfamidi, jota seuraa taksaani ja taksaani, karboplatiini ja Herceptin).

Neljä suurta tutkimusta, jotka tehtiin adjuvanttiympäristössä, ovat tunnistaneet sydämen riskitekijöitä, mukaan lukien: vanhempi ikä (> 50 vuotta), matala LVEF (verenpainelääkkeet. Herceptin -hoitoa saaneilla potilailla adjuvanttikemoterapian päätyttyä sydämen toimintahäiriöiden riski on yhdistetty suurempi kumulatiivinen antrasykliiniannos ennen Herceptin -hoidon aloittamista ja painoindeksi (BMI)> 25 kg / m2.

Neoadjuvantti-adjuvanttihoito

EBC-potilailla, jotka ovat ehdokkaita neoadjuvantti-adjuvanttihoitoon, Herceptin-valmistetta tulee antaa samanaikaisesti antrasykliinien kanssa vain potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa, ja vain pieniannoksisten antrasykliinihoitojen kanssa, ts. Doksorubisiinin enimmäisannokset 180 mg / m2 tai epirubisiini 360 mg / m2.

Jos potilaita hoidettiin samanaikaisesti täydellä kurssilla pieniannoksisia antrasykliinejä ja Herceptinia neoadjuvanttihoidossa, leikkauksen jälkeen ei tule antaa muuta sytotoksista kemoterapiaa. Muissa tilanteissa päätös sytotoksisen kemoterapian tarpeellisuudesta on tehtävä yksittäisten tekijöiden mukaan.

Tähän mennessä kokemus trastutsumabin ja pieniannoksisten antrasykliinihoitojen samanaikaisesta antamisesta on rajoitettu kahteen tutkimukseen (MO16432 ja BO22227).

Keskeisessä tutkimuksessa MO16432 Herceptiniä annettiin samanaikaisesti neoadjuvanttihoidon kanssa, joka sisälsi kolme doksorubisiinihoitokertaa (kumulatiivinen annos 180 mg / m2).

Oireisen sydämen toimintahäiriön ilmaantuvuus oli 1,7% Herceptinia sisältävässä haarassa.

Keskeinen tutkimus BO22227 suunniteltiin osoittamaan, että ihon alle annettavalla Herceptin-valmisteella hoidettu hoito ei ole huonompi kuin laskimoon annettavalla Herceptin-valmisteella perustuen farmakokineettisen farmakokinetiikan ja tehon (ensisijaisen syklin 8 trastutsumabin Ctrough-arvoon ja pCR-määrään lopullisessa leikkauksessa). ) (ks. Herceptinin ihonalaisen formulaation valmisteyhteenvedon kohta 5.1). Keskeisessä tutkimuksessa BO22227 Herceptiniä annettiin samanaikaisesti neoadjuvanttihoidon kanssa, joka sisälsi neljä epirubisiinihoitokertaa (kumulatiivinen annos 300 mg / m2); Keskimääräisellä 40 kuukauden seurannalla kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 0,0% laskimonsisäisessä Herceptin-ryhmässä.

Kliininen kokemus yli 65 -vuotiaista potilaista on rajallinen.

Infuusioon liittyvät reaktiot ja yliherkkyys

Herceptin -infuusioon liittyviä vakavia haittavaikutuksia on raportoitu, mukaan lukien hengenahdistus, hypotensio, hengityksen vinkuminen, verenpaine, bronkospasmi, supraventrikulaarinen takyarytmia, vähentynyt happisaturaatio, anafylaksia, hengitysvaikeudet, nokkosihottuma ja angioedeema (ks. Kohta 4.8). Esilääkitystä voidaan käyttää tällaisten tapahtumien riskin vähentämiseen. Useimmat näistä tapahtumista ilmenevät ensimmäisen infuusion aikana tai sen sisällä 2,5 tunnin kuluessa.Jos infuusioreaktio ilmenee, Herceptin -infuusio on lopetettava tai infuusionopeutta hidastettava ja potilasta on seurattava, kunnes kaikki havaitut oireet häviävät (ks. Kohta 4.2). Näitä oireita voidaan hoitaa kipulääkkeellä / kuumetta alentavalla aineella, kuten meperidiinillä tai parasetamolilla, tai antihistamiinilla, kuten difenhydramiinilla. tukihoitoa, kuten happea, beeta -agonisteja ja kortikosteroideja. Harvinaisissa tapauksissa näihin reaktioihin on liittynyt kliininen kulku, joka päättyy kuolemaan. suuremmalla riskillä korkeampi, jotta saatat saada kuolemaan johtavan reaktion infuusioon. Siksi näitä potilaita ei tule hoitaa Herceptinillä (ks. Kohta 4.3).

Myös ensimmäisiä parannuksia, joita seurasi kliininen paheneminen, ja viivästyneitä reaktioita, joilla on nopea kliininen heikkeneminen, on myös raportoitu. Kuolemia on tapahtunut muutamassa tunnissa ja jopa viikossa infuusion jälkeen. Hyvin harvoin potilaat ovat kokeneet infuusioreaktioiden ja keuhko -oireiden alkamisen yli kuusi tuntia Herceptin -infuusion aloittamisen jälkeen. Potilaita on varoitettava tällaisen alkaminen viivästyy, ja heitä on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos näin tapahtuu.

Keuhkotapahtumat

Vaikeita keuhkotapahtumia on raportoitu Herceptin-valmisteen käytön jälkeen markkinoille tulon jälkeen (ks. Kohta 4.8). Nämä tapahtumat ovat toisinaan olleet kuolemaan johtaneita. Myös interstitiaalista keuhkosairautta, mukaan lukien keuhkojen infiltraatit, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, keuhkokuume, on raportoitu. tulehdus, keuhkopussin effuusio, hengitysvaikeudet, akuutti keuhkopöhö ja hengitysvajaus. Interstitiaaliseen keuhkosairauteen liittyviin riskitekijöihin kuuluvat aiempi tai samanaikainen hoito muiden kasvainten vastaisten hoitojen, kuten taksaanien, gemsitabiinin, vinorelbiinin ja sädehoidon kanssa, joille tämä yhteys on jo tiedossa Nämä tapahtumat voivat ilmetä infuusioreaktion yhteydessä tai alkavat viivästyä. Potilailla, joilla esiintyy levossa hengenahdistusta pitkälle edenneiden kasvainten ja muiden sairauksien komplikaatioiden vuoksi, saattaa olla suurempi riski saada tapahtumia. nti -hoitoa ei siksi pidä hoitaa Herceptinillä (ks. kohta 4.3). Keuhkotulehduksen yhteydessä on noudatettava varovaisuutta erityisesti potilailla, jotka saavat samanaikaisesti taksaaneja.

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muodollisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia Herceptinin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden välillä.

Trastutsumabin vaikutus muiden syöpälääkkeiden farmakokinetiikkaan

Farmakokineettiset tiedot tutkimuksista BO15935 ja M77004 naisilla, joilla oli HER2-positiivinen metastaattinen rintasyöpä, viittasivat siihen, että trastutsumabin läsnäolo ei muuttanut altistusta paklitakselille ja doksorubisiinille (ja niiden tärkeimmille metaboliiteille 6-a-hydroksyylipaklitakselille, POH: lle ja doksorubisiinille, DOL: lle). (IV -kyllästysannos 8 mg / kg tai 4 m / kg, jota seuraa 6 mg / kg joka kolmas viikko tai 2 mg / kg kerran viikossa).

Trastutsumabi voi kuitenkin lisätä doksorubisiinin metaboliitin (7-deoksi-13-dihydro-doksorubisiini, D7D) kokonaisaltistusta. D7D: n bioaktiivisuus ja tämän metaboliitin lisääntymisen kliininen vaikutus olivat epäselviä.

Tiedot tutkimuksesta JP16003, yksi käsivarsi Herceptinillä (IV-kyllästysannos 4 mg / kg ja IV 2 mg / kg viikoittain) ja dosetakselilla (60 mg / m2 IV), suoritettiin japanilaisilla naisilla, joilla oli HER2-positiivinen metastaattinen rintasyöpä, viittasivat siihen, että samanaikainen Herceptin -valmisteen anto ei vaikuttanut dosetakselin kerta -annoksen farmakokinetiikkaan. JP19959 on osa tutkimuksesta BO18255 (ToGA), joka suoritettiin japanilaisilla mies- ja naispotilailla, joilla oli pitkälle edennyt mahalaukun syöpä, kapesitabiinin ja sisplatiinin farmakokineettisen profiilin tutkimiseksi Herceptinin kanssa tai ilman. Tämän alatutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että altistuminen kapesitabiinin bioaktiivisille metaboliiteille (esim. 5-FU) ei muuttunut sisplatiinin monoterapian tai sisplatiinin samanaikaisesta käytöstä Herceptinin kanssa. Kapesitabiini itse osoitti kuitenkin suurempia pitoisuuksia ja pidempää puoliintumisaikaa yhdistettynä Herceptiniin. Tiedot viittaavat myös siihen, että sisplatiinin farmakokinetiikka ei muuttunut kapesitabiinin tai kapesitabiinin samanaikaisesta käytöstä Herceptinin kanssa.

Tutkimuksen H4613g / GO01305 farmakokineettiset tiedot potilaista, joilla oli metastaattinen tai paikallisesti levinnyt leikkaushoidossa oleva HER2-positiivinen rintasyöpä, viittasivat siihen, että trastutsumabi ei vaikuttanut karboplatiinin farmakokinetiikkaan.

Antineoplastisten aineiden vaikutukset trastutsumabin farmakokinetiikkaan

Vertaamalla trastutsumabin simuloituja seerumipitoisuuksia Herceptin -monoterapian jälkeen (4 mg / kg kyllästysannos / 2 mg / kg kerran viikossa IV) ja seerumipitoisuuksia, joita havaittiin japanilaisilla naisilla, joilla oli HER2 -positiivinen metastaattinen rintasyöpä (tutkimus JP16003), osoitettiin, että dosetakselin samanaikaisella annolla ei ollut vaikutusta trastutsumabin farmakokinetiikasta.

Vertailu kahden vaiheen II tutkimuksen (BO15935 ja M77004) ja yhden vaiheen III tutkimuksen (H0648g) farmakokineettisiin tietoihin, joissa potilaat saivat samanaikaista hoitoa Herceptinillä ja paklitakselilla, ja kahteen vaiheen II tutkimukseen, joissa Herceptinia annettiin monoterapiana (W016229 ja MO16982), naisilla, joilla on HER2 -positiivinen metastaattinen rintasyöpä, osoittaa, että trastutsumabin yksittäiset ja keskimääräiset minimipitoisuudet vaihtelevat tutkimusten sisällä ja välillä, mutta on epäselvää, miten paklitakselin samanaikainen käyttö vaikuttaa trastutsumabin farmakokinetiikkaan. Vertailu trastutsumabin farmakokineettisiin tietoihin tutkimuksessa M77004, jossa naiset, joilla oli metastasoitunut HER2-positiivinen rintasyöpä, saivat samanaikaisesti Herceptin-, paklitakseli- ja doksorubisiinihoitoa ja trastutsumabin farmakokineettisiä tietoja tutkimuksissa, joissa Herceptinia annettiin yksin (H0649g) tai yhdessä antrasykliinin kanssa syklofosfamidin tai paklitakselin (tutkimus H0648g), ehdotti, että doksorubisiinilla ja paklitakselilla ei ole vaikutusta trastutsumabin farmakokinetiikkaan.

Tutkimuksen H4613g / GO01305 farmakokineettiset tiedot viittasivat siihen, että karboplatiinilla ei ollut vaikutusta trastutsumabin farmakokinetiikkaan.

Anastrotsolin samanaikainen anto ei näytä vaikuttaneen trastutsumabin farmakokinetiikkaan.

04.6 Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa tarpeesta käyttää tehokasta ehkäisyä Herceptin -hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. Kohta 5.2).

Raskaus

Lisääntymistutkimuksia tehtiin apinoilla cynomolgus annoksilla, jotka ovat enintään 25-kertaisia ​​ihmisen viikoittaiseen ylläpitoannokseen 2 mg / kg Herceptin laskimonsisäisesti, eikä havainnut merkkejä hedelmällisyyden heikentymisestä tai sikiövauriosta. Trastutsumabin siirtyminen istukasta havaittiin kehitysvaiheen aikana. ) ja myöhään (tiineys 120-150). suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu heikentyneestä munuaisten kehityksestä ja / tai toiminnasta oligohydramnion yhteydessä. Raskauden sattuessa naiselle on kerrottava sikiön vahingoittumisen mahdollisuudesta. Monialainen tiimi seuraa tarkasti, jos raskaana oleva nainen saa Herceptin -hoitoa tai jos hän tulee raskaaksi Herceptin -hoidon aikana tai 7 kuukauden kuluessa viimeisestä lääkeannoksesta.

Ruokinta-aika

Tutkimus apinoilla Cynomolgus imetyksen aikana annoksilla, jotka ovat 25 kertaa suurempia kuin ihmisen viikoittainen ylläpitoannos 2 mg / kg laskimoon annettavaa Herceptin -valmistetta, on osoittanut, että trastutsumabi erittyy maitoon. Trastutsumabin esiintyminen vastasyntyneen apinan seerumissa ei liittynyt haitallisiin vaikutuksiin kasvuun tai kehitykseen syntymästä 1 kuukauden ikään. Ei tiedetä, erittyykö trastutsumabi ihmisen rintamaitoon. Koska ihmisen IgG1 erittyy äidinmaitoon ja mahdollinen vaurion riski vastasyntyneelle on tuntematon, naisten ei tule imettää Herceptin -hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyystietoja ei ole saatavilla.

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Herceptinillä ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita, joille kehittyy infuusioon liittyviä oireita (ks. Kohta 4.4), tulee kuitenkin neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, ennen kuin oireet häviävät.

04.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Vakavimpia ja / tai yleisimpiä haittavaikutuksia, joita tähän mennessä on raportoitu Herceptinin (laskimonsisäinen ja ihonalainen formulaatio) käytön yhteydessä, ovat: sydämen vajaatoiminta, infuusioreaktiot, hematotoksisuus (erityisesti neutropenia), infektiot ja keuhkoihin liittyvät haittavaikutukset.

Taulukollinen luettelo haittavaikutuksista

Tässä osassa on käytetty seuraavia esiintyvyysluokkia: hyvin yleinen (≥1 / 10), yleinen (≥1 / 100,

Taulukossa 1 esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu käytettäessä Herceptin-valmistetta laskimonsisäisesti tai yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen.

Kaikki mukana olevat termit viittaavat suurimpaan prosenttiosuuteen, joka on havaittu keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita on raportoitu laskimonsisäisen Herceptinin tai yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa (N = 8386) ja markkinoille tulon jälkeen

Orgaanisen järjestelmän luokitus Haittavaikutus Taajuus Infektiot ja tartunnat Infektio Erittäin yleinen Nenänielun tulehdus Erittäin yleinen Neutropeeninen sepsis yleinen Kystiitti yleinen Vyöruusu yleinen Vaikutus yleinen Sinuiitti yleinen Ihon infektio yleinen Nuha yleinen Ylähengitysteiden infektio yleinen Virtsatieinfektiot yleinen Ruusu yleinen Selluliitti yleinen Nielutulehdus yleinen Sepsis Melko harvinainen Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Pahanlaatuisen kasvaimen eteneminen Ei tunnettu Kasvaimen eteneminen Ei tunnettu Veren ja imukudoksen häiriöt Kuumeinen neutropenia Erittäin yleinen Anemia Erittäin yleinen Neutropenia Erittäin yleinen Valkosolujen määrän väheneminen / leukopenia Erittäin yleinen Trombosytopenia Erittäin yleinen Hypoprotrombinemia Ei tunnettu Immuunitrombosytopenia Ei tunnettu Immuunijärjestelmän häiriöt Yliherkkyys yleinen + Anafylaktinen reaktio Ei tunnettu + Anafylaktinen sokki Ei tunnettu Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Painonpudotus / laihtuminen Erittäin yleinen Anoreksia Erittäin yleinen Hyperkalemia Ei tunnettu Psyykkiset häiriöt Unettomuus Erittäin yleinen Ahdistuneisuus yleinen Masennus yleinen Epänormaaleja ajatuksia yleinen Hermosto 1 vapina Erittäin yleinen Huimaus Erittäin yleinen Päänsärky Erittäin yleinen Parestesia Erittäin yleinen Dysgeusia Erittäin yleinen Perifeerinen neuropatia yleinen Hypertonia yleinen Uneliaisuus yleinen Ataksia yleinen Paresis Harvinainen Aivoturvotus Ei tunnettu Silmät Sidekalvotulehdus Erittäin yleinen Lisääntynyt kyynelvuoto Erittäin yleinen Kuiva silmä yleinen Papilledema Ei tunnettu Verkkokalvon verenvuoto Ei tunnettu Kuulo ja tasapainoelin Kuurous Melko harvinainen Sydämen patologiat 1 Verenpaineen lasku Erittäin yleinen 1 Kohonnut verenpaine Erittäin yleinen 1 Epäsäännöllinen syke Erittäin yleinen 1 Sydämentykytys Erittäin yleinen 1 sydämen lepatus Erittäin yleinen Ejektiofraktion vähentäminen * Erittäin yleinen + Sydämen vajaatoiminta (kongestiivinen) yleinen +1 Supraventrikulaarinen takyarytmia yleinen Kardiomyopatia yleinen Perikardiaalinen effuusio Melko harvinainen Kardiogeeninen sokki Ei tunnettu Perikardiitti Ei tunnettu Bradykardia Ei tunnettu Galoppi rytmi läsnä Ei tunnettu Verisuonipatologiat Kuumia aaltoja Erittäin yleinen +1 Hypotensio yleinen Vasodilataatio yleinen Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina +1 hengityksen vinkuminen Erittäin yleinen + Hengenahdistus Erittäin yleinen Yskä Erittäin yleinen Nenäverenvuoto Erittäin yleinen Nuha Erittäin yleinen + Keuhkokuume yleinen Astma yleinen Keuhkosairaus yleinen + Pleuraeffuusio yleinen Keuhkotulehdus Harvinainen + Keuhkofibroosi Ei tunnettu + Hengitysvaikeudet Ei tunnettu + Hengitysvajaus Ei tunnettu + Keuhkoinfiltraatti Ei tunnettu + Akuutti keuhkoödeema Ei tunnettu + Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä Ei tunnettu + Bronkospasmi Ei tunnettu + Hypoksia Ei tunnettu + Happikyllästymisen vähentäminen Ei tunnettu Kurkunpään turvotus Ei tunnettu Ortopnea Ei tunnettu Keuhkopöhö Ei tunnettu Interstitiaalinen keuhkosairaus Ei tunnettu Ruoansulatuselimistö Ripuli Erittäin yleinen Hän vetäytyi Erittäin yleinen Pahoinvointi Erittäin yleinen 1 Huulten turvotus Erittäin yleinen Vatsakipu Erittäin yleinen Dyspepsia Erittäin yleinen Ummetus Erittäin yleinen Stomatiitti Erittäin yleinen Haimatulehdus yleinen Peräpukamat yleinen Kuiva suu yleinen Maksa ja sappi Hepatosellulaarinen vaurio yleinen Hepatiitti yleinen Kipu maksassa yleinen Keltaisuus Harvinainen Maksan vajaatoiminta Ei tunnettu Iho ja ihonalainen kudos Eryteema Erittäin yleinen Ihottuma Erittäin yleinen 1 Kasvojen turvotus Erittäin yleinen Hiustenlähtö Erittäin yleinen Kynsien muutokset Erittäin yleinen Palmar-plantaarinen erytrodiasestesia Erittäin yleinen Akne yleinen Kuiva iho yleinen Mustelmia yleinen Liikahikoilu yleinen Makulopapulaarinen ihottuma yleinen Kutina yleinen Onychoclasis yleinen Ihottuma yleinen Nokkosihottuma Melko harvinainen Angioedeema Ei tunnettu Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelkipu Erittäin yleinen 1 Lihasjännitys Erittäin yleinen Lihaskipu Erittäin yleinen Niveltulehdus yleinen Selkäkipu yleinen Luukipu yleinen Lihaskouristuksia yleinen Kipeä niska yleinen Kipu raajoissa yleinen Munuaiset ja virtsatiet Munuaishäiriöt yleinen Kalvoinen glomerulonefriitti Ei tunnettu Glomerulonefropatia Ei tunnettu Munuaisten vajaatoiminta Ei tunnettu Raskauden, synnytyksen ja perinataalin patologiat Oligohydramnios Ei tunnettu Munuaisten hypoplasia Ei tunnettu Keuhkojen hypoplasia Ei tunnettu Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen sairaudet Rintojen tulehdus / mastiitti yleinen Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Voimattomuus Erittäin yleinen Rintakipu Erittäin yleinen Vilunväristykset Erittäin yleinen Väsymys Erittäin yleinen Flunssan kaltaisia ​​oireita Erittäin yleinen Reaktio infuusioon Erittäin yleinen Särky Erittäin yleinen Kuume Erittäin yleinen Limakalvojen tulehdus Erittäin yleinen Perifeerinen turvotus Erittäin yleinen Huonovointisuus yleinen Turvotus yleinen Vammat, myrkytykset ja toimenpiteiden komplikaatiot Mustelma yleinen

+ Osoittaa haittavaikutuksia, jotka on raportoitu kuolemaan johtavan tuloksen yhteydessä.

1 Osoittaa haittavaikutuksia, jotka on raportoitu suurelta osin infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä.Niistä ei ole saatavilla erityisiä prosenttiosuuksia.

* Havaittu yhdistelmähoidolla antrasykliinihoidon jälkeen yhdessä taksaanien kanssa.

Kuvaus erityisistä haittavaikutuksista

Sydämen toimintahäiriö

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II-IV) on yleinen haittavaikutus, joka liittyy Herceptinin käyttöön ja joka on johtanut kuolemaan (ks. Kohta 4.4). Herceptin -hoitoa saaneilla potilailla on havaittu sydämen toimintahäiriön merkkejä ja oireita, kuten hengenahdistus, ortopnea, lisääntynyt yskä, keuhkoödeema, s3 -laukka, vähentynyt kammion ejektiofraktio (ks. Kohta 4.4).

Kolmessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa, joissa Herceptinia käytettiin adjuvanttina yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa, asteen 3/4 sydämen vajaatoiminnan (erityisesti oireisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan) ilmaantuvuus oli samanlainen pelkästään solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla (esim. Niillä, jotka eivät olleet saaneet Herceptiniä) ja potilailla Herceptin-valmistetta peräkkäin taksaanin jälkeen (0,3--0,4 %). Suurin prosenttiosuus havaittiin potilailla, jotka saivat Herceptin-valmistetta samanaikaisesti taksaanin kanssa (2,0 %). kohta 4.4).

Kun Herceptin annettiin adjuvanttihoidon päätyttyä, NYHA-luokan III-IV sydämen vajaatoimintaa havaittiin 0,6%: lla potilaista hoidetussa ryhmässä yhden vuoden ajan 12 kuukauden seurannan mediaanin jälkeen. Tutkimuksessa BO16348 8 vuoden mediaaniseurannan jälkeen vaikean sydämen vajaatoiminnan (NYHA-luokat III ja IV) ilmaantuvuus 1 vuoden Herceptin-ryhmässä oli 0,8% ja vasemman kammion toimintahäiriö oli lievästi oireinen ja oireeton 4,6% .

Vakava sydämen vajaatoiminnan palautuminen havaittiin 71,4%: lla Herceptin -hoitoa saaneista potilaista (määritelty vähintään kahden peräkkäisen LVEF -arvon ≥50%: n jaksona tapahtuman jälkeen). Palautuvuus osoitettiin 79,5%: lla potilaista, jotka olivat lievästi oireellisia ja oireettomia vasemman kammion toimintahäiriö Noin 17% sydämen toimintahäiriöihin liittyvistä tapahtumista ilmeni Herceptin -hoidon päätyttyä.

Keskeisissä tutkimuksissa, jotka koskivat metastaattisen sairauden hoitoa laskimonsisäisellä Herceptin -valmisteella, sydämen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus vaihteli 9%: n ja 12%: n välillä, kun lääkettä annettiin yhdessä paklitakselin kanssa, verrattuna 1%: iin - 4%: iin pelkällä paklitakselilla. Monoterapiassa osuus oli 6-9%. Suurin sydämen toimintahäiriö esiintyi potilailla, jotka saivat Herceptiniä samanaikaisesti antrasykliinien / syklofosfamidin kanssa (27%), ja se oli merkittävästi suurempi kuin pelkällä antrasykliinillä / syklofosfamidilla (7% - 10%). Myöhemmässä kliinisessä tutkimuksessa, jossa seurattiin sydämen toimintaa, oireisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuuden todettiin olevan 2,2% Herceptin- ja dosetakselihoitoa saaneilla potilailla verrattuna 0%: iin monoterapiaa saaneilla potilailla. Osa potilaista (79% ), joille kehittyi sydämen toimintahäiriö näissä kliinisissä tutkimuksissa, paranivat saatuaan tavanomaista kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoitoa.

Infuusioreaktiot, allergiset reaktiot ja yliherkkyys

On arvioitu, että noin 40%: lla Herceptin-hoitoa saaneista potilaista esiintyy jonkinlainen infuusioreaktio.Useimmat infuusioreaktiot ovat kuitenkin lieviä tai kohtalaisia ​​(NCI-CTC-pisteytysjärjestelmä) ja esiintyvät yleensä hoidon alkuvaiheessa, ts. , kaksi ja kolme, harvemmin seuraavissa infuusioissa. Tällaisia ​​reaktioita ovat vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, hypotensio, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi, takykardia, heikentynyt happisaturaatio, hengitysvaikeudet, ihottuma, pahoinvointi, oksentelu ja päänsärky (ks. Kohta 4.4). riippuen indikaatiosta, tiedonkeruumenetelmästä ja trastutsumabin antamisesta samanaikaisesti kemoterapian tai monoterapian kanssa.

Vakavia anafylaktisia reaktioita, jotka vaativat välittömiä lisätoimia, voi yleensä esiintyä sekä ensimmäisen että toisen Herceptin -infuusion aikana (ks. Kohta 4.4), ja niihin on liittynyt kuolemaan johtava lopputulos.

Anafylaktoidisia reaktioita on havaittu yksittäistapauksissa.

Hematotoksisuus

Kuumeinen neutropenia ja leukopenia ovat hyvin yleisiä tapahtumia. Yleisesti kehittyneitä haittavaikutuksia ovat olleet: anemia, trombosytopenia ja neutropenia. Hypoprotrombinemian esiintymistiheyttä ei tunneta. Neutropenian riski voi hieman kasvaa, kun trastutsumabia annetaan yhdessä dosetakselin kanssa antrasykliinihoidon jälkeen.

Keuhkotapahtumat

Herceptinin käytön yhteydessä esiintyy vakavia keuhkoihin kohdistuvia haittavaikutuksia, ja niihin on liittynyt kuolemaan johtavia seurauksia. Näitä ovat muun muassa keuhkojen infiltraatit, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, keuhkokuume, keuhkotulehdus, keuhkopussin effuusio, hengitysvaikeudet, akuutti keuhko turvotus ja hengitysvajaus (ks. kohta 4.4).

Yksityiskohtaiset tiedot riskin minimointitoimenpiteistä, jotka ovat eurooppalaisen riskinhallintasuunnitelman mukaisia, on esitetty Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet (kohta 4.4).

Immunogeenisyys

Neoadjuvantti-adjuvantti-EBC-hoidon yhteydessä 8,1%: lle (24/296) laskimonsisäisellä Herceptinillä hoidetuista potilaista kehittyi vasta-aineita trastutsumabia vastaan ​​(riippumatta siitä, onko vasta-aineita lähtötilanteessa). Trastutsumabia neutraloivia vasta-aineita havaittiin lähtötilanteen jälkeisissä näytteissä kahdella 24 potilaasta, jotka saivat laskimonsisäistä Herceptin-valmistetta.

Näiden vasta -aineiden kliinistä merkitystä ei tunneta; nämä vasta -aineet eivät kuitenkaan vaikuttaneet vaarantavan laskimonsisäisen Herceptinin farmakokinetiikkaa, tehokkuutta (joka määritetään patologisen täydellisen vasteen [pCR] perusteella) ja turvallisuutta laskimonsisäisen reaktion (ARR) esiintymisen perusteella.

Immunogeenisuudesta ei ole saatavilla tietoja Herceptinistä mahasyövän hoidossa.

Vaihtaminen laskimonsisäisen Herceptin -lääkkeen käytöstä ihonalaiseen Herceptin -hoitoon ja päinvastoin

Tutkimuksessa MO22982 tarkasteltiin siirtymistä Herceptin -laskimonsisäisestä formulaatiosta hoitoon Herceptin -ihonalaisessa formulaatiossa, ja sen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida potilaan mieltymystä antaa trastutsumabia laskimoon tai ihon alle. Tutkimuksessa analysoitiin 2 kohorttia (toinen hoidettiin ihonalaisella formulaatiolla injektiopullossa ja toinen ihonalaisella formulaatiolla jakelulaitteen kautta) käyttäen 2-haaraista ristikkäisrakennetta, jolloin 488 potilasta satunnaistettiin kahteen eri Herceptin-hoitojaksoon kolme viikkoa (iv [syklit 1-4] → sc [syklit 5-8] tai sc [syklit 1-4] → iv [syklit 5-8]). Herceptin IV -hoitoa saaneet potilaat (20,3%) tai aiemmin altistetut IV Herceptin (79,7%). IV → sc-sekvenssille (subkutaanisen injektiopullon ja subkutaanisen antolaitteen yhdistelmäkohortit) haittatapahtumiin (kaikista luokista) liittyvät hinnat kuvattiin vastaavasti ennen vaihtamista (syklit 1-4) ja vaihdon jälkeen (syklit 5-8) 53,8% vs. 56,4%; sekvenssille sc → ev (yhdistetyt scin-kohortit injektiopullo ja s.c. jakelulaitteen kautta), haittatapahtumien esiintyvyys (kaikki laadut) kuvattiin ennen vaihtamista ja vaihdon jälkeen 65,4% vs. 48,7%.

Ennen vaihtamista (syklit 1-4) vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus, asteen 3 haittatapahtumat ja hoidon lopettaminen haittatapahtumien vuoksi olivat vähäisiä (

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeää, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia ​​pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. "Osoite www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.Kliinisissä tutkimuksissa ei annettu yksittäisiä Herceptin -annoksia, yli 10 mg / kg, tähän asti annokset olivat hyvin siedettyjä.

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, monoklonaaliset vasta -aineet, ATC -koodi: L01XC03

Trastutsumabi on rekombinantti humanisoitu IgG1 -monoklonaalinen vasta -aine ihmisen epiteelin kasvutekijäreseptori 2: ta (HER2) vastaan. HER2: n yliekspressiota havaitaan 20-30%: ssa primaarisista rintasyövistä. in situ fluoresoiva (FISH) tai hybridisaatio in situ kromogeeniset (CISH) ovat osoittaneet, että "HER2 -positiivisuus vaihtelee suuresti välillä 6,8% - 34,0% IHC: lle ja 7,1% - 42,6% FISH: lle". Tutkimukset ovat osoittaneet, että rintasyöpäpotilailla, joilla on HER2-yliekspressio, on lyhyempi taudista vapaa elinaika kuin syöpäpotilailla, joilla ei ole HER2-yliekspressiota. Reseptorin solunulkoinen domeeni (ECD, p105) voidaan vapauttaa verenkiertoon ja mitata seeruminäytteistä.

Toimintamekanismi

Trastutsumabi sitoutuu "suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä aladomeeniin IV, joka on HER2: n solunulkoisen domeenin perimembranoottinen alue. Trastutsumabin sitoutuminen HER2: een estää HER2: n ligandista riippumattoman signaloinnin ja estää sen solunulkoisen domeenin proteolyyttisen katkaisun, HER2: n aktivointimekanismin Näin ollen trastutsumabi on osoittanut molemmat in vitro että eläimet voivat estää HER2: n yli-ilmentävien ihmisen kasvainsolujen lisääntymisen.Trastutsumabi on lisäksi voimakas soluvälitteisen vasta-aineesta riippuvan sytotoksisuuden (ADCC) välittäjä. In vitro trastutsumabivälitteisen ADCC: n on osoitettu kohdistuvan ensisijaisesti kasvainsoluihin, joilla on HER2-yliekspressio, verrattuna kasvainsoluihin, jotka eivät yliekspressoi HER2: ta.

HER2 -yliekspression tai HER2 -geenin monistumisen havaitseminen

HER2 -yliekspression tai HER2 -geenin monistumisen havaitseminen rintasyövässä

Herceptiniä tulee käyttää vain syöpäpotilailla, joilla on HER2 -yliekspressio tai HER2 -geenin monistuminen tarkan ja validoidun testin perusteella. HER2: n yliekspressio on havaittava kiinteiden kasvainosien immunohistokemiallisella (IHC) tutkimuksella (ks. Kohta 4.4). HER2 -geenin monistuminen on havaittava hybridisaatiolla in situ fluoresenssilla (FISH) tai hybridisaatiolla in situ kiinteiden kasvainosien kromogeeninen (CISH). Potilaat, joilla esiintyy HER2: n huomattavaa yliekspressiota ja joiden IHC -pistemäärä on 3+ tai positiivinen FISH- tai CISH -tulos, ovat ehdokkaita Herceptin -hoitoon.

Tarkkojen ja toistettavien tulosten varmistamiseksi testit on suoritettava erikoistuneissa laboratorioissa, jotka pystyvät takaamaan analyysimenetelmien validoinnin.

Suositeltu järjestelmä IHC -merkintämallien pisteytykseen on esitetty taulukossa 2:

Taulukko 2 Suositeltu järjestelmä rintasyövän IHC -merkintäkuvioiden pisteytykseen

Pisteet Merkintämalli HER2 -yliekspression arviointi 0 Ei merkintöjä tai kalvomerkintöjä Negatiivinen 1+ Heikko / tuskin havaittava kalvomerkintä havaittiin> 10%: lla kasvainsoluista. Solut on merkitty vain yhteen kalvon osaan. Negatiivinen 2+ Lievä tai kohtalainen täydellinen kalvomerkintä havaittu> 10%: lla kasvainsoluista. Väärinkäsitys 3+ Vahva koko kalvon leimaus havaittu> 10%: lla kasvainsoluista. Positiivinen

Yleensä FISH -testi katsotaan positiiviseksi, jos HER2 -geenin kopiomäärän suhde kasvainsolua kohti kromosomin 17 kopioiden lukumäärään on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 tai jos siitä on enemmän kuin 4 kopiota HER2 -geeni kasvainsolulle, jos kromosomia 17 ei käytetä vertailuna.

Yleensä CISH -testi katsotaan positiiviseksi, jos yli 50%: ssa syöpäsoluista on yli 5 kopiota HER2 -geeniä ydintä kohden.

Täydelliset ohjeet testien suorittamisesta ja tulkitsemisesta on validoitujen FISH- ja CISH -testipakkausten liitteissä. Virallisia suosituksia HER2 -testauksesta voidaan myös soveltaa.

Muiden menetelmien osalta, joita voidaan käyttää HER2 -proteiinin tai -geenin ilmentymisen arvioimiseen, analyysit saavat suorittaa vain laboratoriot, jotka varmistavat validoitujen menetelmien optimaalisen suorituskyvyn. Tällaisten menetelmien on oltava selkeitä, täsmällisiä ja riittävän tarkkoja osoittamaan HER2: n yliekspressiota, ja niiden on kyettävä erottamaan kohtalainen (taso 2+) korkeasta (taso 3+) HER2: n yliekspressiosta.

HER2 -yliekspression tai HER2 -geenin monistumisen havaitseminen mahasyövässä

Vain tarkkaa ja validoitua testiä tulisi käyttää HER2 -geenin HER2 -yliekspression tai -monistumisen määrittämiseen. IHC: tä suositellaan ensimmäiseksi testiksi, ja tapauksissa, joissa myös HER2 -geenin monistumisen arviointi on tarpeen, on käytettävä hopea -ioni -in situ -hybridisaatiota (SISH) tai FISH -tekniikkaa. SISH -tekniikkaa suositellaan kuitenkin, jotta kasvaimen histologiaa ja morfologiaa voidaan arvioida rinnakkain. HER2 -testi on suoritettava laboratoriossa, jossa on koulutettu henkilöstö, jotta varmistetaan arviointimenettelyjen validointi ja tarkkojen ja toistettavien tulosten tuottaminen. Täydelliset ohjeet testin suorittamiseen ja tulosten tulkintaan löytyvät tuoteselosteesta, joka toimitetaan HER2 -arvioinnin testien mukana.

ToGA-tutkimuksessa (BO18255) potilaat, joiden kasvaimet olivat IHC3 + tai FISH-positiivisia, määriteltiin HER2-positiivisiksi ja sisällytettiin siksi tutkimukseen. Kliinisten tutkimustulosten perusteella positiiviset vaikutukset rajoittuivat potilaisiin, joilla oli korkeampi HER2 -proteiinin yliekspressio, määriteltynä 3+ IHC: llä tai 2+ IHC: llä ja positiivinen FISH -tulos.

Menetelmien vertailututkimuksessa (tutkimus D008548) havaittiin korkea (> 95%) yksimielisyys (> 95%) SISH- ja FISH -tekniikoiden välillä HER2 -geenin monistumisen määrittämiseksi mahasyöpää sairastavilla potilailla.

HER2: n yliekspressio on määritettävä kiinteiden kasvainleikkeiden immunohistokemiallisella (IHC) tutkimuksella. HER2 -geenin monistuminen on havaittava hybridisaatiolla in situ, käyttämällä SISH: tä tai FISH: tä kiinteissä kasvainosissa.

Suositeltava järjestelmä IHC -tunnistusmallien pisteytykseen on esitetty taulukossa 3:

Taulukko 3 Suositeltu järjestelmä mahalaukun syövän IHC -merkintäkuvioiden pisteytykseen

Pisteet Kirurginen näyte - merkintämalli Biopsianäyte - merkintämalli HER2 -yliekspression arviointi 0 Reaktiivisuutta tai kalvon reaktiivisuutta ei havaittu Ei reaktiivisuutta missään kasvainsolussa Negatiivinen 1+ Heikko / tuskin havaittava kalvon reaktiivisuus havaittiin ≥ 10%: lla kasvainsoluista; solut ovat reaktiivisia vain osassa kalvoa Kasvainklooni, jolla on heikko / tuskin havaittava kalvon reaktiivisuus riippumatta värjättyjen kasvainsolujen prosenttiosuudesta Negatiivinen 2+ Lievä tai kohtalainen täydellinen, basolateraalinen tai lateraalinen kalvon reaktiivisuus havaittiin ≥ 10%: lla kasvainsoluista Kasvainklooni, jolla on lievä tai kohtalainen kalvon reaktiivisuus, täydellinen, basolateraalinen tai lateraalinen, riippumatta värjättyjen kasvainsolujen prosenttiosuudesta Väärinkäsitys 3+ Voimakas basolateraalinen tai lateraalinen täydellinen kalvon reaktiivisuus havaittiin ≥ 10%: lla kasvainsoluista Kasvainklooni, jolla on täydellinen, basolateraalinen tai lateraalinen voimakas kalvon reaktiivisuus riippumatta värjättyjen kasvainsolujen prosenttiosuudesta Positiivinen

Yleensä SISH- tai FISH -testit katsotaan positiivisiksi, jos HER2 -geenin kopiomäärän suhde kasvainsolua kohti ja kromosomin 17 kopioiden lukumäärä on suurempi tai yhtä suuri kuin 2.

Kliininen teho ja turvallisuus

Metastaattinen rintasyöpä

Herceptiniä käytettiin yksin kliinisissä tutkimuksissa MBC -potilailla, joilla oli kasvaimia, joille oli tunnusomaista HER2: n yliekspressio ja yhden tai useamman aikaisemman metastaattisen sairauden solunsalpaajahoidon epäonnistuminen (yksin Herceptin).

Herceptiniä on myös käytetty yhdessä paklitakselin tai dosetakselin kanssa solunsalpaajahoitoa saamattomien potilaiden hoitoon metastaattisen sairauden vuoksi. Potilaita, joita oli esikäsitelty antrasykliinipohjaisella solunsalpaajahoidolla, hoidettiin paklitakselilla (175 mg / m2 3 tunnin infuusiona) Herceptinin kanssa tai ilman. Keskeisessä tutkimuksessa dosetakselilla (100 mg / m2 1 tunnin infuusiona) Herceptinin kanssa tai ilman sitä 60% potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista solunsalpaajahoitoa. Potilaita hoidettiin Herceptinillä taudin etenemiseen saakka.

Herceptinin ja paklitakselin yhdistelmän tehoa potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antrasykliinihoitoa, ei ole tutkittu.

Menetelmässä, jota käytettiin HER2 -yliekspression analysointiin ja potilaiden kelpoisuuden osallistumiseen keskeisiin kliinisiin tutkimuksiin Herceptin -monoterapiassa ja Herceptin plus paklitakselissa, käytettiin HER2 -immunohistokemiallista värjäystä kiinteästä materiaalista rintasyövistä. Käyttäen hiiren monoklonaalisia vasta -aineita CB11 ja 4D5. Nämä kudokset kiinnitettiin formaliinilla tai Bouinin fiksaattori. Tämä määritysmenetelmä, jota käytettiin kliinisissä tutkimuksissa ja suoritettiin keskuslaboratoriossa, käytti asteikolla 0–3+. Potilaat, jotka luokiteltiin 2+ tai 3+ -värjäyksellä, otettiin mukaan, kun taas potilaat, joilla oli 0 tai 1+ värjäys, jätettiin pois . Yli 70%: lla tutkimukseen osallistuneista potilaista oli 3+ "yliekspressiota". Hankitut tiedot viittaavat siihen, että suotuisat vaikutukset olivat suurempia potilailla, joilla oli korkeampi HER2 (3+) -ekspressio.

Ensisijainen testimenetelmä, jota käytettiin HER2 -positiivisuuden määrittämiseen doketakselilla tehdyssä keskeisessä tutkimuksessa, Herceptinin kanssa tai ilman, oli immunohistokemia.Pieni osa potilaista testattiin hybridisaatiolla. in situ fluoresenssissa (FISH). Tässä tutkimuksessa 87%: lle tutkituista potilaista oli ominaista IHC3 + -tauti ja 95%: lle IHC3 + ja / tai FISH-positiivinen sairaus.

Viikoittainen anto metastasoituneen rintasyövän hoidossa

Taulukossa 4 on yhteenveto monoterapia- ja yhdistelmätutkimusten tehokkuustuloksista:

Taulukko 4 Tehokkuustulokset monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista

Parametri Monoterapia Yhdistyshoito Herceptin1 N = 172 Herceptin plus paklitakseli2 N = 68 Paklitakseli2 N = 77 Herceptin plus dosetakseli3 N = 92 dosetakseli3 N = 94 Vastausprosentti (95% CI) 18 % (13-25) 49 % (36-61) 17 % (9-27) 61 % (50-71) 34 % (25-45) Vasteen mediaani (kuukautta) (95%: n luottamusväli) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) TTP -mediaani (kk) (95%: n luottamusväli) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Elinajan mediaani (kuukautta) (95%: n luottamusväli) 16,4 (12,3-n.a.) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

TTP = aika etenemiseen; "n.a." osoittaa, että sitä ei voitu arvioida tai että sitä ei ole vielä saavutettu.

1 Tutkimus H0649g: IHC3 + -potilaspopulaatiot

2 Tutkimus H0648g: IHC3 + -potilaiden alaryhmät

3 Tutkimus M77001: Hoitoaikana oleva populaatio, tulokset 24 kuukauden kuluttua

Herceptin -yhdistelmähoito anastrotsolilla

Herceptiniä on tutkittu yhdessä anastrotsolin kanssa postmenopausaalisten potilaiden ensilinjan hoitoon, kun hormonireseptoripositiivinen HER2-yliekspressoiva MBC (esim. Estrogeenireseptori (ER) ja / tai progesteronireseptori (PR)). Etenemisvapaa eloonjääminen kaksinkertaistui Herceptinissä yhdessä anastrotsoliryhmän kanssa verrattuna pelkkään anastrotsoliryhmään (4,8 kuukautta vs 2,4 kuukautta). Muiden parametrien osalta yhdistelmähaarassa havaitut parannukset olivat: kokonaisvaste (16,5% vs. 6,7%), kliininen hyöty (42,7% vs. 27,9%), aika etenemiseen (4, 8 kuukautta vs 2,4 kuukautta). Kahden haavan välillä ei ollut eroa vasteaikaan ja vasteen kestoon. Kokonaiselinajan mediaani pidentyi 4,6 kuukaudella yhdistelmähaarassa olevilla potilailla. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mutta yli puolet anastrotsolia yksinään saaneista potilaista sai Herceptin-hoitoa sairauden etenemisen jälkeen.

Anto kolmen viikon välein metastaattisessa rintasyövässä

Ei-vertailevien monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimusten tehokkuustiedot on esitetty yhteenvetona alla olevassa taulukossa 5:

Taulukko 5 Tehokkuustulokset monoterapiassa ja yhdistelmähoidossa tehdyistä ei-vertailevista tutkimuksista

Parametri Monoterapia Yhdistyshoito Herceptin1 N = 105 Herceptin2 N = 72 Herceptin plus paklitakseli3 N = 32 Herceptin plus dosetakseli4 N = 110 Vastausprosentti (95% CI) 24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41-76) 73 % (63-81) Vasteen mediaani (kuukautta) (vaihteluväli) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) TTP -mediaani (kk) (95%: n luottamusväli) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-n.a.) 13,6 (11-16) Elinajan mediaani (kuukautta) (95%: n luottamusväli) n.a. n.a. n.a. 47,3 (32-ei)

TTP = aika etenemiseen; "n.a." osoittaa, että sitä ei voitu arvioida tai että sitä ei ole vielä saavutettu.

1. Tutkimus WO16229: 8 mg / kg kyllästysannos, jota seuraa 6 mg / kg 3 viikon välein

2. Tutkimus MO16982: latausannos 6 mg / kg viikossa 3 kertaa; jota seuraa 6 mg / kg 3 viikon välein

3. Tutkimus BO15935

4. Tutkimus MO16419

Edistymissivustot

Maksan etenemisnopeus laski merkittävästi potilailla, joita hoidettiin Herceptin-paklitakseli-yhdistelmällä, verrattuna pelkkään paklitakseliin (21,8% vs. 45,7%; p = 0,004) .Herceptinillä ja paklitakselilla hoidetuilla potilailla oli enemmän keskushermoston etenemistä kuin potilailla, jotka saivat pelkkä paklitakseli (12,6% vs. 6,5%; p = 0,377).

Varhaisvaiheen rintasyöpä (adjuvantti)

Varhaisvaiheen rintasyöpä määritellään invasiiviseksi, ei-metastaattiseksi ensisijaiseksi rintasyöväksi.

Herceptinin käyttöä adjuvanttihoidon yhteydessä tutkittiin neljässä suuressa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa:

• Tutkimuksen BO16348 tarkoituksena oli verrata Herceptin -hoitoa kolmen viikon välein yhden ja kahden vuoden ajan verrattuna havaintoihin vain potilailla, joilla oli HER2 -positiivinen EBC leikkauksen, tavanomaisen solunsalpaajahoidon ja sädehoidon (tarvittaessa) jälkeen. Vertailtiin myös yhden vuoden Herceptin -hoitoa ja kahden vuoden Herceptin -hoitoa. Potilaille, joiden oli määrä saada Herceptinia, annettiin aloitusannos 8 mg / kg ja sen jälkeen 6 mg / kg kolmen viikon välein vuoden tai kahden vuoden ajan.

• NSAPB B-31- ja NCCTG N9831 -tutkimukset, mukaan lukien yhdistetty analyysi, on suunniteltu arvioimaan kliinistä hyötyä Herceptin-hoidon ja paklitakselin yhdistämisestä AC-solunsalpaajahoidon jälkeen; Lisäksi NCCTG N9831 -tutkimuksessa arvioitiin myös Herceptinin lisäämistä peräkkäin verrattuna AC → P -solunsalpaajahoitoon potilailla, joilla oli HER2 -positiivinen EBC leikkauksen jälkeen.

• Tutkimus BCIRG 006 on suunniteltu arvioimaan Herceptin -hoidon yhteyttä dosetakseliin AC -solunsalpaajahoidon tai dosetakselin ja karboplatiinin jälkeen potilailla, joilla on HER2 -positiivinen EBC leikkauksen jälkeen.

HERA -tutkimuksen alkuperäinen rintasyöpä rajoittui operatiiviseen, primaariseen, invasiiviseen rintojen adenokarsinoomaan, jolla oli positiiviset aksillaariset imusolmukkeet tai negatiiviset aksillaariset imusolmukkeet, jos kasvaimen halkaisija oli vähintään 1 cm.

NSAPB B-31: n ja NCCTG N9831: n yhdistetyssä analyysissä EBC rajoittui naisiin, joilla oli operatiivinen korkean riskin rintasyöpä. > 1 cm ja ER -negatiivinen tai kasvaimen koko> 2 cm, riippumatta hormonaalisesta tilasta).

Tutkimuksessa BCIRG 006 HER2-positiivinen EBC rajoittui solmupositiivisiin tai solmunegatiivisiin potilaisiin, joilla oli suuri riski ja jotka määriteltiin poissa oleviksi imusolmukkeiksi (pN0) ja vähintään yhdeksi seuraavista: kasvaimen koko yli 2 cm, estrogeenireseptorit ja progesteronin negatiivinen, histologinen ja / tai ydinaste 2-3 tai ikä

Taulukossa 6 on yhteenveto tehon tuloksista tutkimuksesta BO16348 12 kuukauden *ja 8 vuoden seurannan mediaanin jälkeen:

Taulukko 6 Tehon tulokset tutkimuksesta BO16348

Mediaaniseuranta 12 kuukautta * Mediaaniseuranta 8 vuotta ** Parametri Havainto N = 1693 Herceptin 1 vuosi N = 1693 Havainto N = 1697 *** Herceptin 1 vuosi N = 1702 *** Taudista vapaa selviytyminen - Potilaita, joilla on tapahtumia 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Potilaita ilman tapahtumia 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P-arvo verrattuna havaintoon Riskisuhde vs. havainto 0,54 0,76 Elpyminen ilman uusiutumista - Potilaita, joilla on tapahtumia 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Potilaita ilman tapahtumia 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P-arvo verrattuna havaintoon Riskisuhde vs. havainto 0,51 0,73 Etäisyys taudeista vapaa eloonjääminen - Potilaita, joilla on tapahtumia 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - Potilaita ilman tapahtumia 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P-arvo verrattuna havaintoon Riskisuhde vs. havainto 0,50 0,76 Kokonaiselossaolo (kuolema) - Potilaita, joilla on tapahtumia 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Potilaita ilman tapahtumia 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P-arvo verrattuna havaintoon 0,24 0,0005 Riskisuhde vs. havainto 0,75 0,76

* Yhden vuoden DFS-ensisijainen päätepiste verrattuna havaintoon saavutti tilastollisen oletusrajan

** Lopullinen analyysi (mukaan lukien 52%: n potilaiden siirtyminen tarkkailuryhmästä Herceptiniin)

*** Otoksissa on eroja, koska pieni määrä potilaita satunnaistettiin 12 kuukauden mediaaniseuranta-analyysin raja-ajan jälkeen

Väliaikaisen tehokkuusanalyysin tulokset ylittivät ennalta määrätyn tilastollisen rajan protokollassa, jossa Herceptiniä verrattiin yhden vuoden ajaksi havaintoon verrattuna. (95%: n luottamusväli 0,44--0,67), mikä merkitsee absoluuttista hyötyä 2 vuoden taudittoman eloonjäämisasteen suhteen 7,6 prosenttiyksikköä (85, 8% vs. 78,2%) Herceptin-ryhmän hyväksi.

Keskimääräisen 8 vuoden seurannan jälkeen tehtiin lopullinen analyysi, jonka mukaan yhden vuoden Herceptin -hoitoon liittyvä riski pieneni 24% verrattuna pelkästään havaintoon (HR = 0,76, luottamusväli 95% 0,67 - 0,86) Tämä tarkoittaa absoluuttista hyötyä, kun 8 vuoden tauditon eloonjäämisaste on 6,4 prosenttiyksikköä Herceptin-hoidon hyväksi yhden vuoden ajan.

Tässä lopullisessa analyysissä Herceptin-hoidon pidentäminen kahdella vuodella ei osoittanut mitään lisähyötyä verrattuna hoitoon yhden vuoden ajan [HR DFS 2 vuoden vs. 1 vuoden hoitoaikopopulaatiossa = 0,99 (95%: n luottamusväli: 0,87 - 1,13), p -arvo = 0,90 ja HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -arvo = 0,78].Oireeton vasemman kammion toimintahäiriö lisääntyi 2 vuoden hoitoryhmässä (8,1% vs 4,6% 1 vuoden hoitoryhmässä). Useammilla potilailla oli vähintään yksi asteen 3 tai 4 haittatapahtuma 2 vuoden hoitoryhmässä (20,4%) kuin 1 vuoden hoitoryhmässä (16,3%).

NSAPB B-31- ja NCCTG N9831 -tutkimuksissa Herceptinia annettiin yhdessä paklitakselin kanssa AC-solunsalpaajahoidon jälkeen.

Doksorubisiinia ja syklofosfamidia annettiin samanaikaisesti seuraavasti:

• laskimoon annettava push -doksorubisiini, 60 mg / m2, 3 viikon välein 4 syklin ajan.

• suonensisäinen syklofosfamidi, 600 mg / m2 30 minuutin aikana, joka annetaan 3 viikon välein 4 syklin ajan

Paklitakselia annettiin yhdessä Herceptinin kanssa seuraavasti:

• laskimonsisäinen paklitakseli - 80 mg / m2 jatkuvana infuusiona laskimoon kerran viikossa 12 viikon ajan,

tai

• laskimonsisäinen paklitakseli - 175 mg / m2 jatkuvana infuusiona laskimoon, joka annetaan kerran 3 viikossa 4 syklin ajan (kunkin syklin 1. päivä).

Taulukossa 7. on yhteenveto NSAPB B-31: n ja NCCTG 9831: n yhdistetyn analyysin tehokkuustuloksista DFS: n * lopullisen analyysin aikaan *. vuotta potilaille AC → PH -ryhmässä.

Taulukko 7 Yhteenveto tehokkuustuloksista NSABP B-31: n ja NCCTG 9831: n yhdistetystä analyysistä DFS: n lopullisen analyysin aikaan *

Parametri AC → P (n = 1679) AC → PH (n = 1672) Riskisuhde vastaan AC → P (95% CI) p-arvo Taudista vapaa selviytyminen Tapahtumapotilaiden määrä (%) 261 133 0,48 (0,39-0,59) s Kaukainen uusiutuminen Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 193 96 0,47 (0,37-0,60) s Kuolema (käyttötapahtuma): Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 92 62 0,67 (0,48-0,92) p = 0,014 **

A: doksorubisiini; C: syklofosfamidi; P: paklitakseli; H: trastutsumabi

* Keskimääräisen seurannan keston ollessa 1,8 vuotta AC → P-ryhmän potilailla ja 2,0 vuotta AC → PH -ryhmän potilailla.

** Käyttöjärjestelmän p-arvo ei ylittänyt ennalta määrättyä tilastollista rajaa vertailulle AC → PH vs AC → P.

Suhteessa "päätepiste ensisijainen, DFS, Herceptinin lisääminen paklitakseli-solunsalpaajahoitoon vähensi taudin uusiutumisen riskiä 52%. Riskisuhde tarkoittaa absoluuttista hyötyä, kun otetaan huomioon tauditon eloonjäämisaste 3 vuoden kohdalla 11,8% (87,2% vs. 75,4 %) AC → PH (Herceptin) -ryhmän hyväksi.

Turvallisuuspäivityksen aikaan, 3,5-3,8 vuoden seurannan mediaanin jälkeen, "DFS-analyysi vahvisti DFS: n lopullisessa analyysissä esitetyn hyödyn laajuuden. ylitys Herceptinin lisääminen paklitakselin solunsalpaajahoitoon vähensi 52%: n taudin uusiutumisriskiä, ​​ja Herceptinin lisääminen paklitakseli -solunsalpaajahoitoon vähensi myös 37%: n taudin uusiutumisriskiä.

NSABP B-31- ja NCCTG 9831 -tutkimusten yhdistetyn analyysin lopullinen ennalta suunniteltu käyttöjärjestelmäanalyysi tehtiin 707 kuolemantapauksen aikana (seurannan mediaani 8,3 vuotta AC → PH-ryhmässä). Verrattuna AC → P-hoidossa havaittuun, AC → PH-hoito johti tilastollisesti merkitsevään parannukseen käyttöjärjestelmässä (ositettu HR = 0,64; 95%: n luottamusväli [0,55-0,74]; p-arvo log-rank

Taulukossa 8 on yhteenveto NSABP B-31: n ja NCCTG 9831: n yhdistetyn analyysin lopullisista käyttöjärjestelmän tuloksista.

Taulukko 8 Lopullinen analyysi kokonaiseloonjäämisestä NSABP B-31: n ja NCCTG 9831: n yhdistetystä analyysistä

Parametri AC → P (n = 2032) AC → PH (n = 2031) P-arvo vs AC → P. Riskisuhde vs. AC → P (95% CI) Kuolema (OS -tapahtuma): Tapahtuman saaneiden potilaiden määrä (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) 0,64 (0,55 - 0,74)

A: doksorubisiini; C: syklofosfamidi; P: paklitakseli; H: trastutsumabi

DFS -analyysi tehtiin myös lopullisessa käyttöjärjestelmäanalyysissä, joka syntyi NSABP B -31: n ja NCCTG N9831: n yhdistetystä analyysistä. DFS -analyysin päivitetyt tulokset (ositettu HR = 0,61; 95%: n luottamusväli [0,54 - 0,69]) osoittivat DFS -hyöty on samanlainen kuin DFS: n lopullisessa perusanalyysissä havaittu hyöty, vaikka 24,8%: lla potilaista AC → P -käsivarren vaihtovaiheessa oli Herceptin -hoito. Tauditon eloonjäämisaste 77,2% (95%: n luottamusväli: 75,4% - 79,1%) ) AC → PH -ryhmässä arvioitiin olevan 8 vuotta, ja absoluuttinen hyöty oli 11,8% verrattuna AC → P -haaraan.

Tutkimuksessa BCIRG 006 Herceptinia annettiin yhdessä dosetakselin kanssa AC -solunsalpaajahoidon (AC → DH) jälkeen tai yhdistelmänä dosetakselin ja karboplatiinin (DCarbH) kanssa.

Dosetakselia annettiin seuraavasti:

• laskimonsisäinen dosetakseli - 100 mg / m2 1 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona 3 viikon välein 4 syklin ajan (ensimmäisen dosetakselisyklin 2. päivä ja sitten kunkin seuraavan syklin 1. päivä)

tai

• laskimonsisäinen dosetakseli - 75 mg / m2 1 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona 3 viikon välein 6 syklin ajan (ensimmäisen syklin 2. päivä ja sitten kunkin seuraavan syklin 1. päivä)

jonka jälkeen:

• karboplatiini - tavoite AUC = 6 mg / ml / min laskimoinfuusiona, joka kestää 30–60 minuuttia ja joka toistetaan 3 viikon välein yhteensä kuuden jakson ajan

Herceptinia annettiin kerran viikossa yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa ja sen jälkeen kolmen viikon välein yhteensä 52 viikon ajan.

BCIRG 006: n tehotulokset on koottu taulukoihin 9 ja 10. Seurannan keston mediaani oli 2,9 vuotta AC → D-ryhmässä ja 3,0 vuotta kussakin AC → DH- ja DCarbH-haarassa.

Taulukko 9 Yhteenveto BCIRG 006 AC → D -tehokkuusanalyyseistä vastaan AC → DH

Parametri AC → D (n = 1073) AC → DH (n = 1074) Riskisuhde vastaan AC → D (95% CI) p-arvo Taudista vapaa selviytyminen Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 195 134 0,61 (0,49-0,77) s Kaukainen uusiutuminen Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 144 95 0,59 (0,46-0,77) s Kuolema (käyttötapahtuma) Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 80 49 0,58 (0,40-0,83) p = 0,0024

AC → D = doksorubisiini yhdistelmänä syklofosfamidin kanssa, jota seuraa dosetakseli; AC → DH = doksorubisiini yhdistelmänä syklofosfamidin kanssa, jota seuraa dosetakseli yhdessä trastutsumabin kanssa; CI = luottamusväli.

Taulukko 10 Yhteenveto BCIRG 006 AC → D -tehokkuusanalyyseistä vastaan DCarbH

Parametri AC → D (n = 1073) DCarbH (n = 1074) Riskisuhde vastaan AC → D (95% CI) Taudista vapaa selviytyminen Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 195 145 0,67 (0,54-0,83) p = 0,0003 Kaukainen uusiutuminen Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 144 103 0,65 (0,50-0,84) p = 0,0008 Kuolema (käyttötapahtuma) Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 80 56 0,66 (0,47-0,93) p = 0,0182

AC → D = doksorubisiini yhdistelmänä syklofosfamidin kanssa, jota seuraa dosetakseli; DCarbH = dosetakseli, karboplatiini ja trastutsumabi; CI = luottamusväli

Tutkimuksessa BCIRG 006 "päätepiste ensisijainen, DFS, riskisuhde tarkoittaa absoluuttista hyötyä 3 vuoden taudittoman eloonjäämisen kannalta 5,8 prosenttiyksikköä (86,7% vs. 80,9%) AC → DH -ryhmän (Herceptin) hyväksi ja 4,6 prosenttiyksikköä (85,5% vs. 80,9%) DCarbH (Herceptin) -ryhmän eduksi AC → D.

Tutkimuksessa BCIRG 006 213/1075 potilaalla DCarbH (TCH) -ryhmässä, 221/1074 potilaalla AC DH (AC TH) -ryhmässä ja 217/1073 AC → D (AC T) -haarassa oli Karnofsky -suorituskykytila ​​≤ 90 (80 tai 90). Mitään sairauksista vapaan eloonjäämisen (DFS) hyötyä ei havaittu tässä potilasryhmässä (riskisuhde = 1,16; 95%: n luottamusväli [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) vs AC-ryhmässä D (AC T); riskisuhde 0,97; 95%: n luottamusväli [0,60, 1,55] AC DH: lle (AC TH) verrattuna AC D -ryhmälle).

Lisäksi tehtiin analyysi post-hoc tutkimustiedot NSABP B-31 / NCCTG N9831: n yhteisestä analyysistä (JA) ja kliinisestä tutkimuksesta BCIRG006, joissa yhdistetään DFS ja oireiset sydäntapahtumat, kuten taulukossa 11 on esitetty:

Taulukko 11 Analyysi post-hoc NSABP B-31 / NCCTG N9831: n ja kliinisen tutkimuksen BCIRG006 yhteisen analyysin (JA) tulosten tutkiminen, jossa yhdistetään DFS ja oireiset sydäntapahtumat

AC PH (vastaan AC P) (NSABP B-31 ja NCCTG N9831) * AC DH (vastaan AC D) (BCIRG 006) DCarbH (vastaan AC D) (BCIRG 006) Ensisijainen tehokkuusanalyysi DFS -riskisuhteet (95% CI) 0,48 (0,39; 0,59) 0,61 (0,49; 0,77) 0,67 (0,54; 0,83) p arvo s s p = 0,0003 Tutkimusanalyysi sost-hoc oireinen DFS ja sydäntapahtumat Riskisuhteet (95% CI) 0,64 (0,53; 0,77) 0,70 (0,57; 0,87) 0,71 (0,57; 0,87)

A: doksurobisiini; C: syklofosfamidi; P: paklitakseli; D: dosetakseli; Hiilihydraatti: karboplatiini; H: trastutsumabi

CI = luottamusväli

* Lopullisen DFS-analyysin aikaan: Seurannan keston mediaani oli 1,8 vuotta AC → P-ryhmässä ja 2,0 vuotta AC → PH-ryhmässä.

Varhaisvaiheen rintasyöpä (neoadjuvantti-adjuvantti-konteksti)

Tähän mennessä ei ole saatavilla tuloksia, joissa verrattaisiin Herceptinin tehoa solunsalpaajahoidon kanssa adjuvanttihoidossa verrattuna neoadjuvantti- / adjuvanttiasetukseen.

Neoadjuvantti-adjuvanttihoidon yhteydessä tutkimus MO16432, monikeskustutkimus, satunnaistettu kliininen tutkimus, suunniteltiin arvioimaan kliinistä tehokkuutta, kun Herceptin-valmistetta annettiin samanaikaisesti neoadjuvanttikemoterapian kanssa, joka sisälsi sekä antrasykliiniä että taksaania ja jonka jälkeen Herceptinia adjuvanttina. yhteensä 1 vuoden hoitoon. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu paikallisesti edennyt (vaihe III) tai tulehduksellinen EBC. Potilaat, joilla oli HER2 + -kasvaimia, satunnaistettiin saamaan neoadjuvanttia solunsalpaajahoitoa samanaikaisesti neoadjuvantti-adjuvantti Herceptinin tai pelkästään neoadjuvanttikemoterapian kanssa.

Tutkimuksessa MO16432 Herceptin (latausannos 8 mg / kg, jota seurasi 6 mg / kg ylläpitohoito 3 viikon välein) annettiin samanaikaisesti 10 neoadjuvanttihoidon kanssa seuraavasti:

• doksorubisiini 60 mg / m2 ja paklitakseli 150 mg / m2, joka annetaan 3 viikon välein 3 syklin ajan,

jonka jälkeen

• Paklitakseli 175 mg / m2 3 viikon välein 4 syklin ajan,

jonka jälkeen

• CMF 1. ja 8. päivänä 4 viikon välein 3 syklin ajan,

leikkauksen jälkeen

• lisähoitoja Herceptin -hoitoa (yhden vuoden hoidon päätyttyä).

Tutkimuksen MO16432 tehokkuustulokset on koottu taulukkoon 12. Herceptin-hoidon seurannan kesto mediaani oli 3,8 vuotta.

Taulukko 12 Tehon tulokset tutkimuksesta MO16432

Parametri Kemoterapia + Herceptin (n = 115) Pelkkä kemoterapia (n = 116) Tapahtumaton selviytyminen Riskisuhde (95% CI) Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 Patologisten täydellisten vasteiden kokonaismäärä * (95%: n luottamusväli) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) P = 0,0014 Kokonaisselviytyminen Riskisuhde (95% CI) Tapahtumassa olevien potilaiden määrä 22 33 0,59 (0,35, 1,02) p = 0,0555

* määritellään invasiivisen karsinooman puuttumiseksi rinta- ja kainalon imusolmukkeissa

Arvioitu absoluuttinen hyöty oli 13 prosenttiyksikköä Herceptin-ryhmän hyväksi kolmen vuoden tapahtumaton eloonjäämisaste (65% vs. 52%).

Metastaattinen mahalaukun syöpä

Herceptiniä tutkittiin satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen III ToGA-tutkimuksessa (BO18255) yhdistelmänä solunsalpaajahoidon ja pelkän kemoterapian kanssa.

Kemoterapia annettiin seuraavasti:

• kapesitabiini - 1000 mg / m2 suun kautta kahdesti vuorokaudessa 14 päivän välein 3 viikon välein 6 syklin ajan (1. päivän illasta jokaisen syklin 15. päivän aamuun)

tai

• Laskimoon annettava 5 -fluorourasiili - 800 mg / m2 / vrk jatkuvana infuusiona laskimoon 5 päivän ajan 3 viikon välein 6 syklin ajan (kunkin syklin päivät 1-5)

Kumpaakin näistä kahdesta lääkkeestä annettiin:

• sisplatiini - 80 mg / m2 joka kolmas viikko 6 hoitojakson ajan jokaisen syklin päivänä 1.

Tutkimuksen BO18225 tehokkuustulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 13:

Taulukko 13 Tehon tulokset tutkimuksesta BO18225

Parametri FP N = 290 FP + H N = 294 HR (95% CI) P -arvo Kokonaiselossaolo, mediaanikuukaudet 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Etenemisvapaa eloonjääminen, kuukausien mediaani 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Aika sairauden etenemiseen, mediaanikuukaudet 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Prosenttiosuus kaikista vastauksista,% 34,5 % 47,3 % 1.70a 0,0017 Vasteen kesto, mediaani kuukautta 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73)

FP + H: Fluoropyrimidiini / Sisplatiini + Herceptin

FP: fluoropyrimidiini / sisplatiini

a kertoimien suhde

Tutkimukseen otettiin potilaita, joita ei aiemmin hoidettu paikallisesti edennyttä tai uusiutunutta ja / tai metastaattista leikkauskelvotonta HER2 -positiivista mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinoomaa vastaan, eivät ehdokkaita parantavaan hoitoon. L "päätepiste Ensisijainen oli kokonaiseloonjääminen, joka määriteltiin ajanjaksoksi satunnaistamispäivästä kuolemaan mistä tahansa syystä. Analyysihetkellä yhteensä 349 satunnaistettua potilasta oli kuollut: 182 potilasta (62,8%) kontrolliryhmässä ja 167 potilasta (56,8%) hoitoryhmässä.

Post-hoc-alaryhmäanalyysi osoittaa, että positiiviset hoitovaikutukset rajoittuvat kasvaimiin, joilla on korkeampi HER2-proteiinipitoisuus (IHC 2 + / FISH + tai IHC 3+). Keskimääräinen kokonaiseloonjääminen alaryhmässä, jossa HER2-yliekspressio oli korkea, oli 11,8 kuukautta verrattuna 16 kuukausina HR 0,65 (95%: n luottamusväli 0,51--0,83) ja eteneminen ilman elinaikaa oli 5,5 kuukautta verrattuna 7,6 kuukauteen, HR 0,64 (95%: n luottamusväli 0,51--0,79) FP-ryhmässä ja vastaavasti FP + H-ryhmässä. kokonaiseloonjääminen oli 0,75 (95% CI 0,51-1,11) IHC2 + / FISH + -ryhmässä ja 0,58 (95% CI 0,41-0,81) IHC3 + / FISH + -ryhmässä.

ToGA-tutkimuksessa (BO18255) tehdyssä valmistelevassa alaryhmäanalyysissä Herceptinin lisäämisestä ei ollut ilmeistä hyötyä eloonjäämisestä potilailla, joiden ECOG PS 2 oli lähtötilanteessa [HR 0,96 (95%: n luottamusväli 0, 51-1,79)], ei mitattavissa [ HR 1,78 (95%: n luottamusväli 0,87-3,66)] ja paikallisesti edennyt [HR 1,20 (95%: n luottamusväli 0,29-4,97)].

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on poistanut velvoitteen toimittaa tutkimustulokset Herceptin -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien maha- ja rintasyövän hoidossa (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet

Trastutsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin populaatiofarmakokineettisen mallianalyysin avulla käyttäen yhdistettyjä tietoja 1582 potilaalta, joilla oli HER2-positiivinen MBC, EBC tai pitkälle edennyt mahasyöpä tai muu syöpä. Ja terveiltä vapaaehtoisilta 18 vaiheen I, II ja III tutkimuksessa jossa Herceptiniä annettiin IV. Pitoisuus / aika -profiilin kuvaamiseen käytettiin kahden osaston mallia, jossa eliminaatio rinnakkain lineaarisesti ja epälineaarisesti. Epälineaarisen eliminaation vuoksi kokonaispuhdistuma kasvoi pitoisuuden pienentyessä. trastutsumabin puoliintumisajan vakioarvoa ei voida päätellä. t1 / 2 pienenee pitoisuuksien laskiessa annosvälillä (ks. taulukko 16). Potilailla, joilla oli MBC ja EBC, farmakokineettisten parametrien arvot olivat samankaltaiset [esim. puhdistuma (CL), tilavuus osastosta keskushermostoon (Vc) ja populaatioon ennustetulle vakaan tilan altistukselle (Cmin, Cmax ja AUC)]. Lineaarinen puhdistuma oli 0,136 l / vrk MBC: lle, 0,122 l / vrk EBC: lle ja 0,176 l / vrk AGC: lle.Ei-lineaariset eliminaatioparametriarvot olivat 8,81 mg / vrk suurimmalla eliminaatioprosentilla (Vmax) ja 8,92 mcg / ml Michaelis-Menten-vakio (Km) potilaille, joilla on MBC, EBC ja AGC. lopullisessa populaation farmakokineettisessä mallissa kehon paino, seerumin aspartaattiaminotransferaasi ja albumiini rinnasivat tilastollisesti merkittäviin trastutsumabialtistukseen vaikuttaviin vaikutuksiin. Näiden kovariaattien trastutsumabialtistukseen kohdistuvan vaikutuksen suuruus viittasi kuitenkin epätodennäköiseen kliinisesti merkittävään vaikutukseen trastutsumabipitoisuuksiin.

Populaatiofarmakokinetiikasta (mediaani 5--95 prosenttipisteellä) ja farmakokineettisten parametrien arvot kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla (Cmax ja Cmin) potilaille, joilla on MBC, EBC ja AGC, hyväksytyt annostusohjelmat Taulukossa 14 (sykli 1), taulukossa 15 (vakaa tila) ja taulukossa 16 (farmakokineettiset parametrit) on esitetty q1w (viikoittainen annostus) ja q3w (kolmen viikon välein annostelu).

Taulukko 14 Populaation arvioidut altistuksen farmakokineettiset arvot syklissä 1 (mediaani 5-95 prosenttipiste) Herceptin IV -hoitoa varten MBC-, EBC- ja AGC -potilailla

Hallinto -ohjelma Ensisijainen kasvaimen muoto Ei. Cmin (mcg / ml) Cmax (mcg / ml) AUC0-21 päivää (mcg.die / ml) 8 mg / kg + 6 mg / kg joka kolmas viikko MBC 805 28,7 (2,9 - 46,3) 182 (134 - 280) 1376 (728 - 1998) EBC 390 30,9 (18,7 - 45,5) 176 (127 - 227) 1390 (1039 - 1895) AGC 274 23,1 (6,1 - 50,3) 132 (84,2 - 225) 1109 (588 - 1938) 4 mg / kg + 2 mg / kg kerran viikossa MBC 805 37,4 (8,7 - 58,9) 76,5 (49,4 - 114) 1073 (597 - 1584) EBC 390 38,9 (25,3 - 58,8) 76,0 (54,7 - 104) 1074 (783 - 1502)

Taulukko 15 Väestön arvioidut vakaan tilan farmakokineettiset altistusarvot (5-95 prosenttipiste) Herceptin IV -hoitoa varten MBC-, EBC- ja AGC -potilailla

Hallinto -ohjelma Ensisijainen kasvaimen muoto Ei. Cmin, ss (mcg / ml) Cmax, ss (mcg / ml) AUC ss, 0-21 päivää (mcg.die / ml) Vakaan tilan aika *** (viikko) 8 mg / kg + 6 mg / kg joka kolmas viikko MBC 805 44,2 (1,8 - 85,4) 179 (123 - 266) 1736 (618 - 2756) 12 EBC 390 53,8 (28,7 - 85,8) 184 (134 - 247) 1927 (1332 -2771) 15 AGC 274 32,9 (6,1 - 88,9) 131 (72,5 -251) 1338 (557 - 2875) 9 4 mg / kg + 2 mg / kg kerran viikossa MBC 805 63,1 (11,7 - 107) 107 (54,2 - 164) 1710 (581 - 2715) 12 EBC 390 72,6 (46 - 109) 115 (82,6 - 160) 1893 (1309 -2734) 14

* Cmin, ss - Cmin vakaassa tilassa

** Cmax, ss = Cmax vakaassa tilassa

*** aika 90%: ssa vakaan tilan tilasta

Taulukko 16 Populaation ennustetut farmakokineettiset parametriarvot vakaassa tilassa Herceptin IV -hoitoa varten MBC-, EBC- ja AGC -potilailla

Hallinto -ohjelma Ensisijainen kasvaimen muoto Ei. CL -kokonaisväli Cmax, ss - Cmin, ss (l / päivä) Väli t½ Cmax, ss - Cmin, ss (päivä) 8 mg / kg + 6 mg / kg joka kolmas viikko MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6 AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6 4 mg / kg + 2 mg / kg kerran viikossa MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Trastutsumabin huuhtelu

Trastutsumabin huuhteluaika arvioitiin laskimonsisäisen q1w tai q3w annon jälkeen käyttäen populaatiofarmakokineettistä mallia. Näiden simulaatioiden tulokset osoittavat, että vähintään 95% potilaista saavuttaa pitoisuudet

Kiertävä liukoinen antigeeni

Yhteismuuttujien tutkimusanalyysit, joissa oli tietoja vain yhdestä potilaiden alaryhmästä, viittasivat siihen, että potilailla, joilla oli korkeampi HER2-ECD-liukoisen antigeenin (SHED) pitoisuus, oli nopeampi (alempi Km) epälineaarinen puhdistuma (p SGOT / AST; liukoisen antigeenin vaikutus puhdistumaan johtuu SGOT / AST -tasot.

Ei ole tietoa HER2 -reseptorin (liukoisen antigeenin) kiertävän solunulkoisen domeenin tasosta mahasyöpää sairastavien potilaiden seerumissa.

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Enintään 6 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa ei havaittu todisteita kerta-annoksesta tai toistuvasta annoksesta eikä lisääntymistoksisuudesta tutkimuksissa, jotka koskivat teratologiaa, naisten hedelmällisyyttä tai toksisuutta raskauden / istukan viimeisen jakson aikana. Herceptin ei ole genotoksinen. Tutkimus trehaloosista, joka oli yksi valmisteen tärkeimmistä apuaineista, ei paljastanut mitään toksisuutta.

Pitkäaikaisia ​​eläinkokeita ei ole tehty Herceptinin karsinogeenisen potentiaalin tai sen vaikutusten määrittämiseksi miesten hedelmällisyyteen.

06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT

06.1 Apuaineet

L-histidiinihydrokloridi

L-histidiini

a, a-trehaloosidihydraatti

polysorbaatti 20

06.2 Yhteensopimattomuus

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa tai laimentaa muiden kuin kohdassa 6.6 mainittujen lääkevalmisteiden kanssa.

Älä laimenna glukoosiliuoksilla, koska ne aiheuttavat proteiinin kasautumista.

06.3 Voimassaoloaika

4 Vuotta

Käyttövalmiiksi saatettu injektionesteisiin käytettävä vesi säilyttää fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 48 tuntia 2 ° C - 8 ° C: ssa. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen jäämät on hävitettävä.

Herceptin -infuusioliuokset polyvinyylikloridi-, polyeteeni- tai polypropyleenipusseissa, jotka sisältävät 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridi -injektionestettä, pysyvät fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiileina 24 tuntia korkeintaan 30 ° C: n lämpötiloissa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu liuos ja Herceptin -infuusioliuos on käytettävä välittömästi. Valmistetta ei saa säilyttää käyttövalmiiksi saattamisen ja laimentamisen jälkeen, ellei sitä ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Jos tuotetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

06.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C)

Katso säilytysolosuhteet ensimmäisen avaamisen jälkeen kohdista 6.3 ja 6.6.

06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö

Herceptin -injektiopullo:

Yksi 15 ml: n tyypin I kirkas lasinen injektiopullo, jossa on fluorikalvolla laminoitu butyylikumisuljin, sisältää 150 mg trastutsumabia.

Jokainen pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet

Noudata sopivia aseptisia tekniikoita. Jokainen Herceptin -injektiopullo liuotetaan 7,2 ml: aan steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä (ei sisälly toimitukseen). Vältä muiden liuottimien käyttöä liuottamiseen. Tämä antaa 7,4 ml kerta-annosliuosta, joka sisältää noin 21 mg / ml trastutsumabia ja jonka pH on noin 6,0. 4%: n ylimääräinen tilavuus takaa aspiraation ohjelmoidusta injektiopullosta annos 150 mg.

Herceptiniä on käsiteltävä varoen käyttövalmiiksi saattamisen aikana. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen liuottamisen tai ravistamisen aiheuttama liiallinen vaahtoaminen voi aiheuttaa ongelmia injektiopullosta otettavan Herceptin -määrän suhteen.

Käyttövalmiiksi saatettua liuosta ei saa jäätyä.

Käyttövalmiiksi saattamisen ohjeet:

1) Pistä steriiliä ruiskua hitaasti 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä injektiopulloon, joka sisältää kylmäkuivatun Herceptinin, suuntaamalla virta lyofilisoitua ainetta kohti.

2) Pyöritä injektiopulloa hitaasti liuottamisen helpottamiseksi. ÄLÄ ravista!

Lievä vaahtoaminen käyttövalmiiksi saattamisen aikana ei ole epätavallista. Anna injektiopullon seistä pystyssä noin 5 minuuttia. Käyttövalmiiksi saatettu Herceptin näyttää kirkkaalta, väritöntä tai vaaleankeltaista liuosta, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.

Määritä tarvittavan liuoksen tilavuus:

• perustuu kyllästysannokseen 4 mg trastutsumabia painokiloa kohti tai sitä seuraavaan 2 mg: n viikoittaiseen annokseen 2 mg trastutsumabia painokiloa kohti:

Tilavuus (ml) = Kehon paino (kg) x annos (4 mg / kg latausannoksella tai 2 mg / kg ylläpitoannoksella) 21 (mg / ml, käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pitoisuus)

• perustuu kyllästysannokseen 8 mg trastutsumabia painokiloa kohti tai seuraavaksi annokseksi 6 mg trastutsumabia painokiloa kohden 3 viikon välein:

Tilavuus (ml) = Kehon paino (kg) x annos (8 mg / kg latausannoksella tai 6 mg / kg ylläpitoannoksella) 21 (mg / ml, käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pitoisuus)

Vedä tarvittava määrä liuosta injektiopullosta ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 250 ml 0,9% natriumkloridiliuosta. Älä käytä glukoosia sisältäviä liuoksia (ks. Kohta 6.2). Pussi on käännettävä varovasti ylösalaisin liuoksen sekoittamiseksi vaahtoamisen välttämiseksi. Infuusio on annettava heti valmistamisen jälkeen, jos se on laimennettu aseptisilla menetelmillä, sitä voidaan säilyttää 24 tuntia (alle 30 ° C).

Parenteraalisesti annettavat liuokset on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten tai värimuutosten varalta.

Herceptin on tarkoitettu vain kertakäyttöön, koska tuote ei sisällä säilöntäaineita. Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Herceptinin ja polyvinyylikloridi-, polyeteeni- tai polypropeenipussien välillä ei havaittu yhteensopimattomuutta.

07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwynin puutarhakaupunki

AL7 1TW

Iso -Britannia

08.0 MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/00/145/001

034949014

09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28. elokuuta 2000

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 28. elokuuta 2010

10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Syyskuuta 2015

11.0 RADIOHUOLLOJEN TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIAA

12.0 RADIOHUOLLOILLE LISÄTIETOA KOSKEVAT LISÄOHJEET ALKUPERÄISTÄ ​​VALMISTELUA JA LAADUNVALVONTAA