Viread - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Haittavaikutukset Kestoaika ja säilytys

Vaikuttavat aineet: Tenofoviiridisoproksiili

Viread 33 mg / g rakeet

Viread -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauskokoihin:

• Viread 123 mg kalvopäällysteiset tabletit
• Viread 163 mg kalvopäällysteiset tabletit
• Viread 204 mg kalvopäällysteiset tabletit
• Viread 245 mg kalvopäällysteiset tabletit
• Viread 33 mg / g rakeet

Käyttöaiheet Miksi Vireadia käytetään? Mitä varten se on?

Viread sisältää vaikuttavana aineena tenofoviiridisoproksiilia. Tämä vaikuttava aine on antiretroviraalinen tai viruslääke, jota käytetään HIV -infektion hoitoon. Tenofoviiri on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä, joka tunnetaan yleisesti nimellä NRTI, ja se vaikuttaa häiritsemällä entsyymin (käänteiskopioijaentsyymin) normaalia toimintaa, joka on välttämätön Vireadia HIV -infektion hoitoon tulee aina käyttää yhdessä muiden lääkkeiden kanssa.

Viread 33 mg / g rakeet on HIV -infektion (ihmisen immuunikatoviruksen) hoito. Se on tarkoitettu:

• aikuiset
• 2– alle 18 -vuotiaat lapset ja nuoret, jotka ovat jo saaneet muita HIV -lääkkeitä, jotka eivät ole enää täysin tehokkaita resistenssin kehittymisen vuoksi tai jotka ovat aiheuttaneet sivuvaikutuksia

Viread 33 mg / g rakeet ovat myös kroonisen hepatiitti B, HBV (hepatiitti B -virus) -infektion hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä:

• aikuiset
• 12 - alle 18 -vuotiaat nuoret

Sinulla ei saa olla HIV -infektiota voidaksesi hoitaa Vireadilla HBV -taudin vuoksi.

Tämä lääke ei paranna HIV -infektiota. Voit silti saada infektioita tai muita HIV -infektioon liittyviä sairauksia Viread -hoidon aikana. Voit myös välittää HIV: n tai HBV: n muille, joten on tärkeää, että ryhdyt varotoimiin välttääksesi muiden ihmisten tartunnan.

Vasta -aiheet Milloin Vireadia ei tule käyttää

Älä ota Vireadia

• Jos olet allerginen tenofoviirille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle, lueteltu kohdassa 6.

Jos tämä koskee sinua, kerro siitä heti lääkärillesi äläkä ota Vireadia.

Käyttöön liittyvät varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Vireadia

Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin otat Vireadia.

• Varo välittämästä tartuntaa muille. Voit silti välittää HIV: n tämän lääkkeen käytön aikana, vaikka antiretroviraalisen hoidon vaikutus pienentää riskiä. Keskustele lääkärisi kanssa tarvittavista varotoimista välttääksesi tämän lääkkeen siirtämisen. muille ihmisille. Viread ei vähennä HBV -tartunnan riskiä muille sukupuolikontaktien tai veren saastumisen kautta. Sinun on jatkettava varotoimia tämän välttämiseksi.
• Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos sinulla on ollut munuaissairaus tai jos testit ovat osoittaneet munuaisongelmia. Vireadia ei tule antaa nuorille, joilla on jo munuaisongelmia. Ennen hoidon aloittamista lääkäri voi määrätä verikokeita munuaistoiminnan arvioimiseksi. Viread saattaa vaikuttaa munuaisiin hoidon aikana. Lääkäri voi määrätä verikokeita hoidon aikana munuaisten toiminnan seuraamiseksi. Munuaiset. Jos olet aikuinen, lääkärisi Älä vähennä määrättyä annosta, ellei lääkäri niin määrää.

Vireadia ei tule käyttää muiden lääkkeiden kanssa, jotka voivat vahingoittaa munuaisia ​​(ks. Muut lääkevalmisteet ja Viread). Jos tämä on väistämätöntä, lääkäri seuraa vauvan munuaistoimintaa kerran viikossa.

• Luuongelmat Joillekin aikuisille HIV -potilaille, jotka saavat yhdistelmähoitoa antiretroviraalista yhdistelmää, voi kehittyä luusairaus, jota kutsutaan osteonekroosiksi (luukudoksen kuolema, joka johtuu luun puutteellisesta verenkierrosta). Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon kesto, kortikosteroidien käyttö, vakava immunosuppressio, korkeampi painoindeksi, muun muassa, voivat olla joitakin lukuisista riskitekijöistä tämän taudin kehittymiselle. Osteonekroosin oireita ovat nivelten jäykkyys, säryt (erityisesti lonkat, polvet ja hartiat) ja liikkumisvaikeudet. Ota yhteys lääkäriisi, jos huomaat jonkin näistä oireista.

Luuvaivoja (jotka voivat joskus johtaa murtumiin) voi esiintyä myös munuaisten putkimaisten solujen vaurioitumisen vuoksi (ks. Kohta 4, Mahdolliset haittavaikutukset).

• Kerro lääkärillesi, jos sinulla on joskus ollut maksavaivoja, mukaan lukien hepatiitti.Potilailla, joilla on maksavaivoja, mukaan lukien krooninen hepatiitti B tai C ja joita hoidetaan retroviruslääkkeillä, on suurempi riski vakavista ja hengenvaarallisista maksakomplikaatioista. Jos sinulla on hepatiitti B, lääkäri harkitsee huolellisesti sinulle sopivaa hoito -ohjelmaa. Jos sinulla on ollut maksasairaus tai krooninen hepatiitti B, lääkäri voi määrätä verikokeita maksan toiminnan seuraamiseksi.
• Varo infektioita. Jos sinulla on pitkälle edennyt HIV (AIDS) ja sinulla on "infektio", sinulle voi kehittyä "tulehduksen" oireita ja tulehdus tai oireiden paheneminen, kun aloitat Viread -hoidon. Nämä oireet voivat osoittaa, että elimistösi immuunijärjestelmä on infektiota vastaan. Tarkista tulehduksen tai infektion oireet heti Viread -hoidon aloittamisen jälkeen. Jos havaitset tulehduksen tai infektion merkkejä, kerro siitä heti lääkärillesi.

Opportunististen infektioiden lisäksi autoimmuunisairauksia (tila, joka ilmenee, kun immuunijärjestelmä hyökkää terveen kehon kudokseen) voi esiintyä myös sen jälkeen, kun aloitat HIV -infektion hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden käytön. Autoimmuunisairauksia voi esiintyä monta kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Jos huomaat infektio -oireita tai muita oireita, kuten lihasheikkoutta, käsien ja jalkojen alkuheikkoutta, jotka nousevat vartaloon, sydämentykytystä, vapinaa tai yliaktiivisuutta, ilmoita siitä välittömästi . lääkärisi pyytää tarvittavaa hoitoa.

• Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos olet yli 65 -vuotias. Vireadia ei ole tutkittu yli 65 -vuotiailla potilailla. Jos olet yli tämän iän ja sinulle on määrätty Viread, lääkäri seuraa sinua tarkasti.

Lapset ja nuoret

Viread 33 mg / g rakeet on tarkoitettu vain:

• HIV-1-tartunnan saaneet lapset ja nuoret, jotka ovat 2-alle 18-vuotiaita ja joita on jo hoidettu muilla HIV-lääkkeillä, jotka eivät ole enää täysin tehokkaita resistenssin kehittymisen vuoksi tai jotka ovat aiheuttaneet ei-toivottuja vaikutuksia
• 12–18 -vuotiaat nuoret, joilla on HBV -infektio

Viread 33 mg / g rakeet eivät sovellu seuraaviin luokkiin:

• ei ole tarkoitettu alle 2 -vuotiaille HIV -tartunnan saaneille lapsille
• ei ole tarkoitettu alle 12 -vuotiaille lapsille, joilla on HBV (hepatiitti B -virus)

Annostus, ks. Kohta 3, Miten Vireadia otetaan.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Vireadin vaikutusta

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.

• Kun lopetat Vireadin käytön, älä lopeta lääkärisi määräämiä HIV-lääkkeitä, jos sinulla on sekä HBV- että HIV-infektio.
• Älä käytä Vireadia, jos käytät jo muita tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai tenofoviirialafenamidia sisältäviä lääkkeitä. Älä ota Vireadia lääkkeiden kanssa, jotka sisältävät adefoviiridipivoksiilia (kroonisen hepatiitti B: n hoitoon käytettävä lääke).
• On erityisen tärkeää kertoa lääkärille, jos käytät muita lääkkeitä, jotka voivat vahingoittaa munuaisiasi. Nämä sisältävät:
  • aminoglykosidit, pentamidiini tai vankomysiini (bakteeri -infektion hoitoon)
  • amfoterisiini B (sieni -infektio)
  • foskarnetti, gansikloviiri tai sidofoviiri (virusinfektion hoitoon)
  • interleukiini-2 (syövän hoitoon)
  • adefoviiridipivoksiili (HBV: lle)
  • takrolimuusia (immuunijärjestelmän tukahduttamiseen)
  • ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (tulehduskipulääkkeet, joita käytetään luu- tai lihaskipujen lievittämiseen)
• Muut didanosiinia sisältävät lääkkeet (HIV -infektiota varten): Vireadin ottaminen yhdessä muiden didanosiinia sisältävien viruslääkkeiden kanssa voi nostaa didanosiinipitoisuutta veressä ja vähentää CD4 -solujen määrää. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja didanosiinia sisältäviä lääkkeitä otetaan yhdessä, on raportoitu harvoin haiman tulehduksesta ja maitohappoasidoosista (maitohapon ylimäärä veressä), joka joskus johti kuolemaan. Lääkärisi on harkittava huolellisesti, hoidetaanko sinua tenofoviirilla ja didanosiinilla yhdessä.
• On myös tärkeää kertoa lääkärille, jos käytät ledipasviiria / sofosbuviiria hepatiitti C -infektion hoitoon.

Viread ruuan ja juoman kanssa

Viread -rakeet on sekoitettava pehmeiden elintarvikkeiden kanssa, joita ei saa pureskella (esim. Jogurtti, omenasose, vauvanruoka).

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

• Älä käytä Vireadia raskauden aikana, ellei siitä ole erikseen neuvoteltu lääkärisi kanssa. Vaikka kliinistä tietoa Vireadin käytöstä raskaana oleville naisille on vähän, sitä ei yleensä käytetä, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.
• Yritä välttää raskaaksi tuloa Viread -hoidon aikana. Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä raskauden välttämiseksi.
• Jos tiedät olevasi raskaana tai suunnittelet raskautta, kysy lääkäriltäsi antiretroviraalisen hoidon mahdollisista hyödyistä ja riskeistä sinulle ja lapsellesi.
• Jos olet jo ottanut Vireadia raskauden aikana, lääkäri voi säännöllisesti pyytää verikokeita ja muita diagnostisia testejä vauvan kehityksen seuraamiseksi. Lapsilla, joiden äidit ottivat NRTI -lääkkeitä raskauden aikana, HIV -suojauksen hyöty oli suurempi kuin haittavaikutusten riski.
• Älä imetä Viread -hoidon aikana. Syynä on, että tämän lääkkeen vaikuttava aine erittyy äidinmaitoon.
• Jos olet HIV- tai HBV -tartunnan saanut nainen, on suositeltavaa olla imettämättä, jotta vältät virusten siirtymisen vauvalle maidon kautta.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Viread voi aiheuttaa huimausta. Jos tunnet huimausta Viread -hoidon aikana, älä aja tai aja polkupyörällä äläkä käytä mitään työkaluja tai koneita.

Viread -rakeet sisältävät mannitolia

Mannitolilla voi olla lievä laksatiivinen vaikutus.

Annos, antotapa ja antotapa Miten Vireadia käytetään: Annostus

• Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri tai apteekki on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Suositeltu annos on:

• Aikuiset ja 12–18 -vuotiaat nuoret, jotka painavat vähintään 35 kg: 245 mg, mikä vastaa 7,5 kauhaa rakeita kerran päivässä.
• 2 - alle 12 -vuotiaat lapset: lasten päivittäinen annos riippuu painosta. Lääkäri laskee oikean annoksen Viread -rakeita lapsesi painon perusteella.

Viread -rakeille on annettava mukana toimitettu mittakuppi:

Jokaisesta tason mittauslusikasta saadaan 1 g rakeita, jotka sisältävät 33 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).

• Täytä mittakuppi ääriään myöten.
• Tasoita ylimääräinen rae puhtaan veitsen terällä.
• ½ kauhalle:
  • Täytä mittakuppi "½" -merkkiin sivussa.
• Kaada kulhoon oikea määrä granulaatin tasoja.
• Rakeet on sekoitettava pehmeään ruokaan, jota ei saa pureskella, esim. Jogurtti, omenasose, vauvanruoka. Yksi taso kauha rakeita on sekoitettava yhteen ruokalusikalliseen (15 ml) pehmeää ruokaa. Älä sekoita rakeita nestemäisten aineiden kanssa.
• Ruoat sekoitettuna ruokaan on nieltävä välittömästi.
• Kaikki valmistetut seokset on otettava joka kerta.
• Ota aina lääkärisi suosittelema annos. Näin varmistetaan, että lääkkeet ovat täysin tehokkaita, ja vähennetään riskiä kehittää vastustuskyky hoitoa kohtaan. Älä muuta annostasi, ellei lääkäri niin kehota.
• Jos olet aikuinen ja sinulla on munuaisongelmia, lääkäri voi määrätä sinua pienentämään rakeiden vuorokausiannosta.
• Jos sinulla on HBV, lääkäri voi tarjota sinulle HIV -testin sen selvittämiseksi, onko sinulla sekä HBV että HIV.

Katso muiden antiretroviraalisten lääkkeiden pakkausselosteista ohjeita näiden lääkkeiden ottamisesta.

ja unohda ottaa Viread

On tärkeää, ettet unohda Viread -annosta. Jos unohdat annoksen, laske kuinka kauan siitä on kulunut.

• Jos tavallisesti on kulunut alle 12 tuntia, ota se mahdollisimman pian ja ota seuraava annos tavalliseen aikaan.
• Jos tavanomaisesta annoksestasi on yli 12 tuntia, älä ota unohtunutta annosta, odota ja ota seuraava annos säännöllisesti. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletin.

Jos tunnet pahoinvointia tunnin kuluessa Vireadin ottamisesta, ota toinen tabletti. Älä ota toista tablettia, jos olet oksentanut yli yhden tunnin Vireadin ottamisen jälkeen.

Jos lopetat Vireadin käytön

Älä lopeta Viread -valmisteen käyttöä keskustelematta lääkärisi kanssa.Viread -hoidon lopettaminen voi heikentää lääkärisi määräämän hoidon tehokkuutta.

Jos sinulla on hepatiitti B -infektio tai HIV ja hepatiitti B (samanaikainen infektio), on erityisen tärkeää olla lopettamatta Viread-hoitoa ottamatta ensin yhteyttä lääkäriisi.Joillakin potilailla hepatiitti on pahentunut, kuten on osoitettu Sinun on ehkä toistettava verikokeet useita kuukausia hoidon lopettamisen jälkeen. Jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, hoidon lopettamista ei suositella, koska se voi joillekin potilaille johtaa hepatiitin pahenemiseen.

• Keskustele lääkärisi kanssa ennen kuin lopetat Vireadin käytön jostain syystä, varsinkin jos olet kokenut haittavaikutuksen tai jos sinulla on jokin muu sairaus.
• Ilmoita heti lääkärillesi kaikista uusista tai epätavallisista oireista, joita on havaittu hoidon lopettamisen jälkeen, erityisesti oireista, jotka normaalisti liittyvät hepatiitti B -infektioon.
• Ota yhteys lääkäriisi ennen Viread -rakeiden uudelleenkäynnistämistä.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Vireadia?

Jos otat vahingossa liikaa Vireadia, voit lisätä tämän lääkkeen mahdollisten sivuvaikutusten kehittymisen riskiä (ks. Kohta 4, Mahdolliset haittavaikutukset). Ota yhteys lääkäriisi tai lähimpään hätäkeskukseen. Ota pullo rakeita mukaasi, jotta voit helposti kuvata ottamasi.

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Vireadin sivuvaikutukset?

HIV -hoidon aikana paino ja veren rasva- ja glukoosipitoisuus voivat nousta, mikä liittyy osittain terveyden ja elämäntapojen palautumiseen ja veren lipidien tapauksessa joskus samoihin HIV -lääkkeisiin. Lääkäri tarkistaa lapsen näiden muutosten varalta.

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Mahdolliset vakavat haittavaikutukset: Kerro heti lääkärille

• Maitohappoasidoosi (ylimääräinen maitohappo veressä) on harvinainen (voi esiintyä enintään yhdellä potilaalla tuhannesta), mutta vakava haittavaikutus, joka voi olla hengenvaarallinen.Seuraavat haittavaikutukset voivat olla merkkejä maitohappoasidoosista:
  • syvä ja nopea hengitys
  • uneliaisuus
  • pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu

Jos epäilet, että lapsellasi on maitohappoasidoosi, ota heti yhteys lääkäriisi.

Muut mahdolliset vakavat haittavaikutukset

Seuraavat haittavaikutukset ovat melko harvinaisia ​​(enintään yhdellä sadasta hoidetusta potilaasta):

• haiman tulehduksen aiheuttama vatsakipu
• munuaisten tiettyjen solujen (putkimaiset solut) vaurioituminen

Seuraavat haittavaikutukset ovat harvinaisia ​​(enintään yhdellä tuhannesta hoidetusta potilaasta):

• munuaistulehdus, raskas virtsa ja jano
• munuaisvaivojen, mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta, aiheuttamat muutokset virtsassa ja selkäkipu
• luiden pehmeneminen (johon liittyy luukipua ja joskus murtumia), joka voi johtua munuaisten tubulaaristen solujen vaurioitumisesta
• rasvainen maksa

Jos luulet, että lapsellasi on jokin näistä vakavista sivuvaikutuksista, ota yhteys lääkäriisi.

Useammat haittavaikutukset

Seuraavat haittavaikutukset ovat hyvin yleisiä (esiintyy vähintään 10 potilaalla sadasta hoidetusta):

• ripuli, oksentelu, pahoinvointi, huimaus, ihottuma, heikkouden tunne

Laboratoriokokeet osoittivat myös:

• veren fosfaatin väheneminen

Muut mahdolliset haittavaikutukset

Seuraavat haittavaikutukset ovat yleisiä (enintään 10 potilaalla sadasta hoidetusta potilaasta):

• suoliston kaasu

Laboratoriokokeet osoittivat myös:

• maksavaivat

Seuraavat haittavaikutukset ovat melko harvinaisia ​​(enintään yhdellä sadasta hoidetusta potilaasta):

• lihasten hajoaminen, lihaskipu tai lihasheikkous

Laboratoriokokeet osoittivat myös:

• veren kaliumarvon väheneminen
• veren kreatiniinipitoisuuden nousu
• haiman ongelmia

Lihasten hajoaminen, luiden pehmeneminen (johon liittyy luukipua ja joskus murtumia), lihaskipu, lihasheikkous ja vähentynyt kalium- tai fosfaattipitoisuus veressä voivat johtua munuaistiehyiden solujen vaurioitumisesta.

Seuraavat haittavaikutukset ovat harvinaisia ​​(enintään yhdellä tuhannesta hoidetusta potilaasta):

• maksan tulehduksen aiheuttama vatsakipu
• kasvojen, huulten, kielen tai kurkun turvotus

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pullossa ja pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän {EXP} jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alle 25 ° C.

Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.

Muita tietoja

Mitä Viread sisältää

• Vaikuttava aine on tenofoviiri. Yksi gramma Viread -rakeita sisältää 33 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).
• Muut aineet ovat etyyliselluloosa (E462), hydroksipropyyliselluloosa (E463), mannitoli (E421) ja piidioksidi (E551). Katso kohta 2 "Viread -rakeet sisältävät mannitolia".

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkaus

Tämä lääke koostuu valkoisista päällystetyistä rakeista. Rakeet toimitetaan pullossa, joka sisältää 60 g rakeita, ja pakkauksen mukana toimitetaan mittakuppi.

Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Vireadista on Ominaisuuksien yhteenveto -välilehdellä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 02.0 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 03.0 LÄÄKEMUOTO 04.0 KLIINISET TIEDOT 04.1 Käyttöaiheet 04.2 Annostus ja antotapa 04.3 Vasta -aiheet 04.4 Erityisvaroitukset ja asianmukaiset varotoimet käytettäessä 04.5 Muut yhteisvaikutukset ja imetys 04,7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn04.8 Haittavaikutukset04.9 Yliannostus05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet05.2 Farmakokinetiikka05,3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta06,0 TIEDOT FARMASEUTTISET 06.1 Apuaineet 06.2 Yhteensopimattomuudet 06.3 Kestoaika säilytystä varten 06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA 08.0 MYYNTILUVAN NUMERO 09.0 ENSIMMÄISEN PÄIVÄMÄÄRÄ MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMINEN 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.0 RADIOPharmaceuticals, SISÄISEN SÄTEILYN DOSIMETRIAA KOSKEVAT TIEDOT 12.0 RADIOLÄÄKEVALMISTEET, LISÄTIETOJA OHJEISTA ESTEMPOREPORANOREA

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

VIREAD 33 MG / G RAKEET

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Jokainen kauha tuottaa yhden gramman rakeita, jotka sisältävät 33 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).

Apuaine, jonka vaikutukset tunnetaan: Yksi gramma rakeita sisältää 622 mg mannitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

03.0 LÄÄKEMUOTO

Rakeistettu.

Valkoinen päällystetty rakeinen, naamioitu.

04.0 KLIINISET TIEDOT

04.1 Käyttöaiheet

HIV-1-infektio

Viread 33 mg / g rakeet on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa 2 ...

Viread 33 mg / g rakeet on myös tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa HIV-1-tartunnan saaneilla aikuisilla, joille kiinteä lääkemuoto ei ole sopiva.

Aikuisilla todisteet Vireadin hyödystä HIV-1-infektiossa perustuvat tutkimuksen tuloksiin, jotka koskivat esikäsittelemättömiä potilaita, joihin kuului potilaita, joilla oli korkea viruskuormitus (> 100000 kopiota / ml), ja tutkimuksia, joissa Vireadia käytettiin lisätään optimoituun taustahoitoon (pääasiassa kolmoishoitoon) potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet retroviruslääkkeitä ja joilla ei ole osoitettu riittävää varhaista virologista vastetta (

Valinta käyttää Vireadia HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon, joilla on aiempaa antiretroviraalista hoitokokemusta, tulee perustua yksittäisten virusresistenssitestien ja / tai aiempien hoitojen tuloksiin.

Hepatiitti B -infektio

Viread 33 mg / g rakeet on tarkoitettu kroonisen hepatiitti B: n hoitoon aikuisille, joille kiinteä lääkemuoto ei ole sopiva, ja:

• kompensoitu maksasairaus, johon liittyy todisteita aktiivisesta viruksen replikaatiosta, jatkuvasti kohonneet seerumin alaniiniaminotransferaasiarvot (ALAT) ja histologiset todisteet aktiivisesta tulehduksesta ja / tai fibroosista (ks. Kohta 5.1)

• näyttöä lamivudiiniresistentistä hepatiitti B -viruksesta (ks. Kohdat 4.8 ja 5.1).

• dekompensoitu maksasairaus (ks. Kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Viread 33 mg / g -rakeet on tarkoitettu myös kroonisen hepatiitti B: n hoitoon 12 - vuotiailla nuorilla

• kompensoitu maksasairaus ja todisteet aktiivisesta immuunitaudista, eli aktiivinen viruksen replikaatio, jatkuvasti kohonnut seerumin ALAT -arvo ja histologiset todisteet aktiivisesta tulehduksesta ja / tai fibroosista (ks. Kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

04.2 Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV -infektion hoitoon ja / tai kroonisen hepatiitti B: n hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

HIV-1Suositeltu annos on 6,5 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) painokiloa kohti kerran päivässä ruoan kanssa otettuna. Katso taulukko 1.

Rakeiden annoksesta 6,5 ​​mg / kg on saatavilla vain vähän kliinistä tietoa. & EGRAVE; siksi on tarpeen seurata huolellisesti tämän annoksen tehoa ja turvallisuutta.

Taulukko 1: Annostus 2 - vuotiaille lapsipotilaille

Paino (kg) Kerran päivässä Mittauskupit rakeita Tenofoviiridisoproksiilin kokonaisannos (mg) (fumaraattina) 10: stä 2 65 12: stä 2,5 82 14: stä 3 98 17: stä 3,5 114 19: stä 4 131 22: stä 4,5 147 24: stä 5 163 27: stä 5,5 180 29: stä 6 196 32: stä 6,5 212 34: stä 7 229 ≥ 35 7,5 245

Vireadia on saatavana myös 123 mg, 163 mg ja 204 mg kalvopäällysteisinä tabletteina HIV-1-tartunnan saaneille lapsipotilaille.

Vireadia on saatavana myös 245 mg kalvopäällysteisinä tabletteina HIV-1-infektion ja kroonisen hepatiitti B: n hoitoon 12-vuotiailla ja ≥ 35 kg painavilla nuorilla.

Aikuiset ja 12 -vuotiaat nuoret ja suositeltu Viread -annos HIV -infektion tai kroonisen hepatiitti B: n hoitoon on 245 mg, mikä vastaa 7,5 kauhaa rakeita kerran päivässä suun kautta ruoan kanssa.

Vireadia on saatavana myös 245 mg kalvopäällysteisinä tabletteina HIV-1-infektion ja kroonisen hepatiitti B: n hoitoon aikuisilla.

Krooninen hepatiitti B: optimaalista hoidon kestoa ei tiedetä. Hoidon lopettamista voidaan harkita seuraavissa tapauksissa:

• HBeAg-positiivisilla potilailla, joilla ei ole kirroosia, hoito on annettava vähintään 6-12 kuukautta sen jälkeen, kun HBe-serokonversio (HBeAg: n ja HBV-DNA: n häviäminen anti-HBe: n kanssa) on vahvistettu tai HBs-serokonversioon asti tai jos teho heikkenee (ks. 4.4). Seerumin ALAT- ja HBV -DNA -pitoisuuksia on seurattava säännöllisesti hoidon lopettamisen jälkeen myöhäisten virologisten uusiutumisten varalta.

• HBeAg -negatiivisilla potilailla, joilla ei ole kirroosia, hoito on annettava vähintään siihen asti, kunnes HBs -serokonversio muuttuu tai jos on näyttöä tehon heikkenemisestä. Jos hoitoa jatketaan yli 2 vuotta, suositellaan, että valitun hoidon tarkoituksenmukaisuus arvioidaan uudelleen säännöllisesti.

Unohtunut annos

Jos potilas jättää unohtamatta Viread -annoksen 12 tunnin kuluessa tavanomaisesta ajasta, hänen on otettava Viread mahdollisimman pian ruoan kanssa ja jatkettava tavanomaisella annosteluaikataululla. on melkein aika ottaa seuraava annos, älä ota unohtunutta annosta vaan jatka tavallista annosteluaikataulua.

Jos potilas oksentaa tunnin kuluessa Vireadin ottamisesta, hänen on otettava toinen annos. Jos potilas oksentaa yli tunnin Vireadin ottamisen jälkeen, hänen ei tarvitse ottaa uutta annosta.

Erityisryhmät

Vanhemmat ihmiset

Ei ole saatavilla tietoja, joiden perusteella annossuositus voitaisiin perustaa yli 65 -vuotiaille potilaille (ks. Kohta 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Tenofoviiri eliminoituu munuaisten kautta ja tenofoviirialtistus kasvaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Aikuiset

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta ja tehoa koskevat tiedot aikuispotilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma, kreatiniinipuhdistuma 50-80 ml / min). Siksi tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee käyttää aikuispotilaille, joilla on munuaisongelmia vain, jos hoidon mahdollisten hyötyjen katsotaan olevan suuremmat kuin mahdolliset riskit. Tenofoviiridisoproksiilin (fumaraattina) 33 mg / g rakeiden annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on kreatiniinipuhdistuma

Lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50-80 ml / min)

Harvat kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot tukevat 245 mg: n vuorokausiannoksen 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina), joka vastaa 7,5 kauhaa rakeita, antamista potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Tenofoviiridisoproksiilin (fumaraattina) 33 mg / g rakeiden päivittäistä annosmuutosta suositellaan potilaille, joilla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma 30--49 ml / min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kerta-annoksen farmakokineettinen kreatiniinipuhdistuma HIV-negatiivisilla ja ei-potilailla) HBV-infektoituneet potilaat, joilla on eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Näitä farmakokineettisiä mallinnustietoja ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa. Siksi kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti näillä potilailla (ks. 4.4 ja 5.2).

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30--49 ml / min)

On suositeltavaa antaa 132 mg (4 kauhaa) tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 33 mg / g kerran päivässä.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma

Potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 20-29 ml / min: suositellaan annettavaksi kerran vuorokaudessa 65 mg (2 kauhaa) tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 33 mg / g rakeita.

Potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 10-19 ml / min: suositellaan 33 mg (1 kauha) tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 33 mg / g rakeita kerran vuorokaudessa.

Hemodialyysipotilaat: 16,5 mg (0,5 kauhaa) tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 33 mg / g rakeita voidaan antaa jokaisen 4 tunnin hemodialyysihoidon päätyttyä.

Näitä annosmuutoksia ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa. Siksi kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).

Annossuosituksia ei voida antaa muille kuin hemodialyysipotilaille, joilla on kreatiniinipuhdistuma

Pediatriset potilaat

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville pediatrisille potilaille (ks. Kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).

Jos Viread-hoito lopetetaan potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B ja joilla on HIV-infektio tai ilman sitä, näitä potilaita on seurattava tarkasti hepatiitin pahenemisen varalta (ks. Kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiailla HIV-1-tartunnan saaneilla lapsilla ei ole varmistettu.Tietoja ei ole saatavilla.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuus ja teho lapsilla, joilla on krooninen hepatiitti B, 2 - vuotta

Antotapa

Viread -rakeet on annosteltava mukana toimitetulla mittakupilla. Yhdestä tasosta saat 1 g rakeita, jotka sisältävät 33 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina). Viread -rakeet on sekoitettava astiaan pehmeän ruoan kanssa, jota ei tarvitse pureskella, esim. Jogurtti, omenasose, vauvanruoka. Yksi taso kauha rakeita on sekoitettava yhteen ruokalusikalliseen (15 ml) pehmeää ruokaa. Seos on nieltävä välittömästi ja kokonaisuudessaan. Viread -rakeita ei saa sekoittaa nestemäisten aineiden kanssa.

Viread tulee ottaa kerran päivässä suun kautta ruoan kanssa.

04.3 Vasta -aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleisesti

Kaikille HBV -infektiopotilaille on tarjottava HIV -vasta -ainetestit ennen tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon aloittamista (ks. Alla oleva kohta) Samanaikainen HIV-1- ja hepatiitti B -infektio).

HIV-1

Vaikka tehokkaan virusten tukahduttamisen antiretroviraalisen hoidon kanssa on osoitettu vähentävän merkittävästi seksuaalisen tartunnan riskiä, ​​jäännösriskiä ei voida sulkea pois. On varmistettava varotoimet tartunnan estämiseksi kansallisten ohjeiden mukaisesti.

Krooninen hepatiitti B

Potilaille on kerrottava, että tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ei ole osoitettu estävän HBV -tartunnan riskiä kolmansille osapuolille seksuaalisen kontaktin tai veren saastumisen kautta. Sinun on jatkettava asianmukaisia ​​varotoimia.

Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

• Vireadia ei saa antaa yhdessä muiden tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

• Vireadia ei saa antaa yhdessä adefoviiridipivoksiilin kanssa.

• Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikainen käyttö suurensi systeemistä altistusta didanosiinille 40-60%, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. Kohta 4.5). Haimatulehdusta ja asidoosia on raportoitu harvoin. Maitohappoa, joskus Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikainen anto 400 mg: n vuorokausiannoksella liittyi CD4-solumäärän merkittävään laskuun, mikä johtui mahdollisesti "solunsisäisestä vuorovaikutuksesta, joka lisää fosforyloidun didanosiinin (aktiivinen) pitoisuuksia". Didanosiiniannoksen pienentäminen yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa 250 mg: aan on yhdistetty "suureen virologiseen epäonnistumiseen" monissa HIV-1-infektion hoitoon testatuissa yhdistelmissä.

Kolmoishoito nukleosideilla / nukleotideillä

Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin HIV-potilaille yhdessä lamivudiinin ja abakaviirin sekä lamivudiinin ja didanosiinin kanssa kerran vuorokaudessa, havaittiin "suuri virologisten epäonnistumisten määrä ja varhainen vastustuskyky.

Munuais- ja luuvaikutukset aikuisväestössä

Vaikutukset munuaisiin

Tenofoviiri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käytön yhteydessä on raportoitu munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten vajaatoimintaa, kreatiniinipitoisuuden suurenemista, hypofosfatemiaa ja proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) (ks. Kohta 4.8).

Munuaisten toiminnan seuranta

Kreatiniinipuhdistuman mittaamista suositellaan kaikille potilaille ennen tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon aloittamista, kun taas munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistuma ja seerumin fosfaatti) on seurattava kahden tai neljän hoitoviikon jälkeen, kolmen kuukauden hoidon jälkeen ja joka kolmas kuusi kuukautta sen jälkeen potilailla, joilla ei ole munuaisten riskitekijöitä. Munuaisten toimintaa on seurattava useammin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminnan riski.

Munuaisten toiminnan hallinta

Seerumin glukoosi- ja veren kaliumfosfaattipitoisuudet ja glukoosi virtsassa (ks. Kohta 4.8, proksimaalinen tubulopatia). Myös tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon lopettamista aikuisilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on vähentynyt, tulee harkita.

Samanaikainen käyttö ja munuaistoksisuuden riski

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä tulee välttää, jos potilasta hoidetaan tai hän on äskettäin käyttänyt munuaistoksisia lääkkeitä (esim. Aminoglykosideja, amfoterisiini B: tä, foskarnetia, gansikloviiria, pentamidiinia, vankomysiiniä, sidofoviiria tai interleukiini-2: ta). "Tenofoviiridisoproksen yhteiskäyttö fumaraattia ja munuaistoksisia aineita ei voida välttää, munuaisten toimintaa tulee seurata viikoittain.

Useiden tai suuriannoksisten ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) aloittamisen jälkeen akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saavilla potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä. Jos tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annetaan samanaikaisesti tulehduskipulääkkeisiin munuaisten toimintaa on seurattava riittävästi.

Suurempaa munuaisten vajaatoiminnan riskiä on raportoitu potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia yhdessä ritonaviirin tai kobisistaatilla tehostetun proteaasinestäjän kanssa. Näiden potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava huolellisesti (ks. Kohta 4.5). Potilailla, joilla on munuaisten riskitekijöitä, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin samanaikaista käyttöä tehostetun proteaasi-inhibiittorin kanssa on harkittava huolellisesti.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kliinistä arviointia ei ole tehty potilailla, jotka ovat saaneet samaa munuaisreittiä erittyvillä lääkkeillä, mukaan lukien proteiinien kuljetus ihmisen orgaanisen anionin kuljettajan 1 ja 3 kautta (ihmisen orgaanisten anionien kuljettaja -hOAT) tai MRP 4 (esim. sidofoviiri, lääke, jolla on tunnettuja munuaistoksisia ominaisuuksia). Nämä munuaisproteiinien kuljettajat voivat olla vastuussa tubulaarisesta erityksestä ja osittain tenofoviirin ja sidofoviirin erittymisestä munuaisten kautta. Näin ollen näiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikka, joita erittää sama munuaisreitti, mukaan lukien proteiinikuljettaja hOAT 1 ja 3 tai MRP 4 Näitä lääkkeitä, joita erittyy samaa munuaisreittiä, ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä, mutta jos tällaista käyttöä ei voida välttää, munuaisten toimintaa on seurattava viikoittain (ks. kohta 4.5). .

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten turvallisuutta tenofoviiridisoproksiilidumaraatin kanssa on tutkittu vain hyvin rajallisesti aikuispotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma)

Aikuispotilaat, joilla on kreatiniinipuhdistuma

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuudesta ja tehosta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on vain vähän tietoja. Siksi tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee käyttää vain, jos hoidon mahdollisten hyötyjen voidaan katsoa olevan suuremmat kuin mahdolliset riskit. Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma

Vaikutukset luutasolla

Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joka suoritettiin 144 viikon ajan, HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla tenofoviiridisoproksiilifumaraattia verrattiin stavudiiniin yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa aikuisilla potilailla, joita ei ollut hoidettu antiretroviraalisilla lääkkeillä, havaittiin lievää luun mineraalitiheyden heikkenemistä. (luun mineraalitiheys(BMD) lonkassa ja selkärangassa molemmissa ryhmissä. Selkärangan BMD: n lasku ja luun biomarkkereiden muutokset lähtötilanteesta olivat merkittävästi suurempia tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä viikolla 144. Lonkan BMD oli merkittävästi suurempi tässä ryhmässä viikkoon 96 asti. Se ei kuitenkaan lisää murtumien riskiä tai merkkejä merkittävistä luun poikkeavuuksista 144 viikon hoidon jälkeen.

Luuhäiriöt (jotka johtavat harvoin murtumiin) voivat liittyä proksimaaliseen munuaistubulopatiaan (ks. Kohta 4.8).

Jos luun poikkeavuuksia epäillään tai havaitaan, on hakeuduttava asianmukaiseen kuulemiseen.

Munuais- ja luuvaikutukset pediatrisessa populaatiossa

Luu- ja munuaistoksisuuden pitkäaikaisia ​​vaikutuksia ei tiedetä varmasti. Lisäksi ei ole mahdollista täysin varmistaa munuaistoksisuuden palautuvuutta. Siksi suositellaan monialaista lähestymistapaa, jotta hoidon hyöty-riskisuhde voidaan arvioida riittävästi tapauskohtaisesti, päättää asianmukaisesta seurannasta hoidon aikana (mukaan lukien päätös hoidon lopettamisesta) ja harkita lisäysten tarvetta.

Vaikutukset munuaisiin

Proksimaalisen munuaistubulopatian mukaisia ​​munuaisten haittavaikutuksia raportoitiin kliinisessä tutkimuksessa GS-US-104-0352 HIV-1-tartunnan saaneilla lapsipotilailla

Munuaisten toiminnan seuranta

Munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma ja seerumin fosfaatti) on määritettävä ennen hoitoa ja seurattava hoidon aikana kuten aikuisilla (ks. Edellä).

Munuaisten toiminnan hallinta

Jos seerumin fosfaattipitoisuudet ovat vahvistuneet virtsassa (ks. Kohta 4.8, proksimaalinen tubulopatia). Jos epäillään tai havaitaan munuaisten poikkeavuuksia, on pyydettävä nefrologista neuvontaa arvioidakseen mahdollisen tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon lopettamisen. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käytön lopettamista on myös harkittava, jos munuaisten toiminta heikkenee asteittain, ellei muuta syytä ole tunnistettu.

Samanaikainen käyttö ja munuaistoksisuuden riski

Samat suositukset koskevat aikuisia (katso yllä).

Munuaisten vajaatoiminta

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä ei suositella lapsipotilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohta 4.2). fumaraatti.

Vaikutukset luutasolla

Viread voi vähentää BMD: tä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin liittyvien BMD-muutosten vaikutuksia pitkäaikaiseen luukuntoon ja tulevaan murtumariskiin ei vielä tunneta (ks. Kohta 5.1).

Jos lapsipotilailla havaitaan tai epäillään luun poikkeavuuksia, on hakeuduttava endokrinologin ja / tai nefrologin kuulemiseen.

Maksasairaus

Turvallisuudesta ja tehosta on vähän tietoja maksansiirtopotilaista.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuudesta ja tehosta on vain vähän tietoja HBV-infektoituneista potilaista, joilla on dekompensoitu maksasairaus ja Child-Pugh-Turcotte (CPT) -pistemäärä> 9. Näillä potilailla saattaa olla suurentunut maksan tai munuaisten haittavaikutusten riski. Siksi tässä potilasryhmässä maksan ja sappien ja munuaisten parametreja on seurattava tarkasti.

Hepatiitin paheneminen

Leimahdus hoidon aikana: Kroonisen hepatiitti B: n spontaanit pahenemisvaiheet ovat suhteellisen yleisiä, ja niille on ominaista ohimenevä seerumin ALAT -arvon nousu. Antiviraalisen hoidon aloittamisen jälkeen seerumin ALAT voi nousta joillakin potilailla (ks. Kohta 4.8).

Potilailla, joilla on kompensoitu maksasairaus, näihin seerumin ALAT -arvon nousuihin ei yleensä liity kohonneita seerumin bilirubiinipitoisuuksia tai maksan vajaatoimintaa. Maksakirroosipotilailla saattaa olla suurempi maksan vajaatoiminnan riski hepatiitin pahenemisen jälkeen, ja siksi heitä on seurattava tarkasti hoidon aikana.

Paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen: Hepatiitin akuuttia pahenemista on raportoitu myös potilailla, jotka ovat lopettaneet hepatiitti B: n hoidon. kuolemaan johtaneet tapaukset Maksan toimintaa on seurattava toistuvasti seuranta sekä kliinisessä että laboratoriossa vähintään 6 kuukauden ajan hepatiitti B -hoidon lopettamisen jälkeen. Tarvittaessa hoidon jatkaminen on perusteltua. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, hoidon lopettamista ei suositella, koska "Hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen" voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

Maksan pahenemisvaiheet ovat erityisen vakavia ja joskus kuolemaan johtavia potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus.

Samanaikainen hepatiitti C- tai D-infektio: Tenofoviirin tehosta ei ole tietoja potilailla, joilla on samanaikainen hepatiitti C- tai D-virusinfektio.

HIV-1- ja hepatiitti B -infektio: HIV- / HBV-infektiopotilailla tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee käyttää HIV-resistenssin kehittymisen riskin vuoksi vain osana asianmukaista yhdistelmähoitoa antiretroviraalista hoitoa varten. hoito (antiretroviraalinen yhdistelmähoito(CART) osoittavat lisääntynyttä maksan toimintahäiriöiden esiintyvyyttä, ja niitä tulee seurata yleisen kliinisen käytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla ilmenee maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.On kuitenkin huomattava, että ALAT -arvon kohoaminen voi olla osa HBV -puhdistumaa tenofoviirihoidon aikana (ks. Edellä Hepatiitin paheneminen).

Lipodystrofia

CART on yhdistetty kehon rasvan uudelleenjakautumiseen (lipodystrofia) HIV -potilailla. Näiden tapahtumien pitkän aikavälin seurauksia ei tällä hetkellä tiedetä. Tieto mekanismista on puutteellinen. Sisäelinten lipomatoosin ja proteaasinestäjien sekä lipoatrofian ja nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien välinen yhteys on oletettu. Lipodystrofian lisääntynyt riski on liittynyt yksittäisten tekijöiden, kuten vanhemman iän, ja lääkkeisiin liittyvien tekijöiden, kuten pidemmän antiretroviraalinen hoito ja siihen liittyvät aineenvaihduntahäiriöt. Kliiniseen tutkimukseen on sisällyttävä rasvan uudelleenjakautumisen fyysisten oireiden arviointi. Seerumin lipidi- ja paastoglukoosimittaukset on otettava huomioon.

Koska tenofoviiri liittyy rakenteellisesti nukleosidianalogeihin, lipodystrofian riskiä ei voida sulkea pois. Kuitenkin kliiniset tiedot 144 viikon hoidosta HIV-tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu antiretroviraalisilla lääkkeillä, osoittavat, että lipodystrofian riski oli pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa verrattuna stavudiiniin, kun sitä annettiin yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa.

Mitokondrioiden toimintahäiriö

Sekin on todistettu in vivo että in vitro, että nukleosidi- ja nukleotidianalogit aiheuttavat vaihtelevia mitokondrioiden vaurioita. On raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöistä altistuneilla HIV -imeväisillä, kohdussa ja / tai syntymän jälkeen nukleosidianalogeille. Tärkeimmät raportoidut haittatapahtumat ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia), aineenvaihduntahäiriöt (hyperlaktatemia, hyperlipasemia). Nämä tapahtumat ovat usein ohimeneviä. Joitakin neurologisia häiriöitä (hypertonia, kouristukset, epänormaali käyttäytyminen) on raportoitu myöhäisinä jaksoina. Tällä hetkellä ei tiedetä, ovatko neurologiset häiriöt ohimeneviä vai pysyviä. Kaikille altistuneille lapsille kohdussa nukleosidille tai nukleotidianalogeille, vaikka HIV -negatiivinen, a seuranta kliininen ja laboratoriotutkimus ja asiaankuuluvien merkkien tai oireiden tapauksessa täydellinen tutkimus mahdollisten mitokondrioiden toimintahäiriöiden havaitsemiseksi. Nämä havainnot eivät muuta nykyisiä kansallisia suosituksia antiretroviraalisen hoidon käytöstä raskaana oleville naisille HIV: n vertikaalisen leviämisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio -oireyhtymä

HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on vakava immuunipuutos CART-hoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä tulehdusreaktio oireettomille tai jäljellä oleville opportunistisille patogeeneille ja aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tyypillisesti tällaisia ​​reaktioita on havaittu ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana CART -hoidon aloittamisesta. Asiaankuuluvia esimerkkejä tästä ovat sytomegalovirusretiniitti, yleistyneet ja / tai fokusoidut mykobakteeri -infektiot ja Pneumocystis jirovecii. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja hoito aloitettava tarvittaessa.

Autoimmuunisairauksien (kuten Gravesin taudin) esiintymistä on raportoitu myös immuunireaktivaation yhteydessä; Kuitenkin kirjattava aika alkamiseen on vaihtelevampi ja näitä tapahtumia voi esiintyä jopa monta kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Vaikka etiologiaa pidetään monitahoisena (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, korkeampi painoindeksi), osteonekroositapauksia on raportoitu pääasiassa potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti. Ja / tai pitkäaikainen altistuminen CART-potilaille kehotetaan hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos ilmenee nivelvaivoja, kipua ja jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Vanhemmat ihmiset

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu yli 65 -vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on heikentynyt todennäköisemmin, joten tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoitoa on hoidettava iäkkäillä potilailla varoen.

Viread -rakeet sisältävät mannitolia, jolla voi olla lievä laksatiivinen vaikutus.

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Perustuu kokeilla saatuihin tuloksiin in vitro ja tiedossa olevat tiedot tenofoviirin eliminaatioreitistä, CYP450-välitteisten yhteisvaikutusten mahdollisuus tenofoviirin ja muiden lääkevalmisteiden välillä on vähäinen.

Samanaikaisia ​​hoitoja ei suositella

Vireadia ei saa antaa samanaikaisesti muiden tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Vireadia ei saa antaa yhdessä adefoviiridipivoksiilin kanssa.

Didanosiini

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. Kohta 4.4 ja taulukko 2).

Lääkkeet, jotka erittyvät munuaisten kautta

Koska tenofoviiri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin samanaikainen käyttö sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka heikentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä proteiinikuljettajan hOAT 1, hOAT 3 tai MRP 4 kautta (esim. Sidofoviiri), voivat suurentaa seerumin pitoisuuksia tenofoviiria ja / tai muita samanaikaisesti annettuja lääkkeitä.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä tulee välttää, kun samanaikaisesti tai äskettäin käytetään munuaistoksisia lääkkeitä. Joitakin esimerkkejä ovat muun muassa aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarnetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri tai interleukiini-2 (ks. Kohta 4.4).

Koska takrolimuusi voi vaikuttaa munuaistoimintaan, suositellaan tarkkaa seurantaa, kun sitä annetaan yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa.

Muut vuorovaikutukset

Yhteisvaikutukset tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja proteaasi -inhibiittorien ja muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kuin proteaasi -inhibiittorien välillä on esitetty alla olevassa taulukossa 2 ("lisäys on merkitty" ↑ ", lasku"? ", Ei muutosta" ↔ ", kaksi kertaa päivässä" tarjouksena " , kerran päivässä "qd").

Taulukko 2: Yhteisvaikutukset tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja muiden lääkevalmisteiden välillä

Lääke terapeuttisen luokan mukaan (annos mg) Vaikutukset lääketasoihin AUC: n, Cmax: n, Cmin: n keskimääräinen prosentuaalinen muutos Suositus 245 mg tenofoviiridisoproksiilin (fumaraattina) yhteiskäytöstä INFEKTIOTUOTTEET Antiretroviraaliset lääkkeet Proteaasin estäjät Atatsanaviiri/ritonaviiri (300 x 100 x 300 qd) Atatsanaviiri: Annoksen muuttamista ei suositella. Lisääntynyt tenofoviirialtistus voi voimistaa siihen liittyviä haittatapahtumia, mukaan lukien munuaishäiriöt. Munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti (ks. Kohta 4.4). AUC :? 25% Cmax :? 28% Cmin :? 26% Tenofoviiri: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinaviiri/ritonaviiri (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinaviiri / ritonaviiri: Annoksen muuttamista ei suositella. Lisääntynyt tenofoviirialtistus voi voimistaa siihen liittyviä haittatapahtumia, mukaan lukien munuaishäiriöt. Munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti (ks. Kohta 4.4). Ei merkittävää vaikutusta lopinaviirin / ritonaviirin farmakokineettisiin parametreihin. Tenofoviiri: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunaviiri/ritonaviiri (300/100 b.i.d./300 qd) Darunavir: Annoksen muuttamista ei suositella. Lisääntynyt tenofoviirialtistus voi voimistaa siihen liittyviä haittatapahtumia, mukaan lukien munuaishäiriöt. Munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti (ks. Kohta 4.4). Ei merkittävää vaikutusta darunaviirin / ritonaviirin farmakokineettisiin parametreihin. Tenofoviiri: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% RTI Didanosiini Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikainen käyttö lisäsi systeemistä altistusta didanosiinille 40--60%, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä.Harvinaisesti on raportoitu haimatulehdusta ja maitohappoasidoosia, joskus kuolemaan johtaneita. tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin annos 400 mg: n vuorokausiannoksena liittyi CD4 -solumäärän merkittävään laskuun, mikä johtui mahdollisesti "solunsisäisestä vuorovaikutuksesta, joka lisää fosforyloidun (aktiivisen) didanosiinin pitoisuuksia". Didanosiiniannoksen pienentäminen yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa 250 mg: aan on yhdistetty "suureen virologiseen epäonnistumiseen" monissa HIV-infektion hoitoon testatuissa yhdistelmissä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. Kohta 4.4). Adefoviiridipivoksiili AUC: ↔ Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei saa antaa samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa (ks. Kohta 4.4). Cmax: ↔ Entecavir AUC: ↔ Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei esiintynyt, kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin samanaikaisesti entekaviirin kanssa. Cmax: ↔

Muilla lääkkeillä tehdyt tutkimukset

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ilmennyt, kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin samanaikaisesti emtrisitabiinin, lamivudiinin, indinaviirin, efavirentsin, nelfinaviirin, sakinaviirin (tehostettuna ritonaviirin kanssa), metadonin, ribaviriinin, rifestampisiinin, takrolimuusin tai takrolimuusihormonin kanssa.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tulee ottaa ruoan kanssa, koska ruoka lisää tenofoviirin hyötyosuutta (ks. Kohta 5.2).

04.6 Raskaus ja imetys

Raskaus

Kohtalainen määrä tietoja raskaana olevista naisista (300--1000 raskaana olevaa raskautta) osoittaa, että tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin ei liity epämuodostumia tai sikiön / vastasyntyneen toksisuutta. Eläinkokeet eivät osoita lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä raskauden aikana voidaan harkita tarvittaessa.

Ruokinta-aika

Tenofoviirin on osoitettu erittyvän äidinmaitoon. Tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin / imeväisiin ei ole riittävästi tietoa. Siksi Vireadia ei tule käyttää imetyksen aikana.

Yleisesti on suositeltavaa, että HIV- ja HBV -tartunnan saaneet naiset eivät imetä vauvojaan, jotta vältetään HIV- ja HBV -tartuntojen siirtyminen vastasyntyneelle.

Hedelmällisyys

Kliiniset tiedot tenofoviiridisoproksiilifumaraatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ovat rajalliset Eläinkokeet eivät osoita tenofoviiridisoproksiilifumaraatin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia ajokyvystä ja koneiden käyttökyvystä ei ole tehty, mutta potilaille on kuitenkin kerrottava, että huimausta on havaittu tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon aikana.

04.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

HIV-1 ja hepatiitti B: Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käyttävillä potilailla on raportoitu harvinaisia ​​tapahtumia, munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten vajaatoimintaa ja proksimaalista munuaistubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), jotka joskus johtavat luumuutoksiin (ja harvoin murtumiin). Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan potilaille, jotka käyttävät Vireadia (ks. Kohta 4.4).

HIV-1: Noin kolmanneksella potilaista voidaan odottaa esiintyvän haittavaikutuksia tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja muiden antiretroviraalisten lääkkeiden yhdistelmän käytön jälkeen. Nämä reaktiot koostuvat yleensä lievistä tai kohtalaisista ruoansulatuskanavan jaksoista. Noin 1% tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneista aikuispotilaista keskeytti ruoansulatuskanavan vaikutusten vuoksi.

Lipodystrofia liittyy tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (ks. Kohdat 4.4 ja 4.8) Valittujen haittavaikutusten kuvaus).

Vireadin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska se voi lisätä haittavaikutusten riskiä (ks. Kohta 4.5) Harvoin on raportoitu haimatulehdusta ja maitohappoasidoosia, joskus kuolemaan johtavia (ks. Kohta 4.4).

B-hepatiitti: Noin neljänneksellä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käyttävistä potilaista voi esiintyä haittavaikutuksia, joista suurin osa on lieviä. Kliinisissä tutkimuksissa HBV -tartunnan saaneilla potilailla yleisin haittavaikutus oli pahoinvointi (5,4%).

Hepatiitin akuuttia pahenemista on raportoitu sekä hoidettavilla potilailla että potilailla, jotka ovat lopettaneet hepatiitti B -hoidon (ks. Kohta 4.4).

Yhteenvetotaulukko haittavaikutuksista

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisistä tutkimuksista saatuihin turvallisuustietoihin ja markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin.Kaikki haittavaikutukset on esitetty taulukossa 3.

HIV-1: n kliiniset tutkimukset: Haittavaikutusten arviointi HIV-1-kliinisistä tutkimuksista perustuu kokemukseen kahdesta tutkimuksesta, joissa 653 aikuispotilasta, joilla oli aiempaa hoitokokemusta, hoidettiin tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (n = 443) tai lumelääkkeellä (n = 210) yhdessä muiden antiretroviraalisia lääkkeitä 24 viikon ajan, sekä kaksoissokkotutkimuksen vertailututkimus, jossa 600 esikäsiteltyä aikuispotilasta saivat joko 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) (n = 299) tai stavudiinia (n = 301) yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa 144 viikon ajan.

Kliiniset tutkimukset hepatiitti B: llä: Haittavaikutusten arviointi kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella perustuu pääasiassa kahteen kaksoissokkoutettuun, kontrolloituun vertailevaan tutkimukseen, joissa oli mukana 641 aikuispotilasta, joilla oli krooninen hepatiitti B ja kompensoitu maksasairaus ja joita hoidettiin tenofoviiridisoproksiililla 245 mg (fumaraattina) vuorokaudessa (n = 426) tai adefoviiridipivoksiili 10 mg vuorokaudessa (n = 215) 48 viikon ajan. 384 viikon pitkäaikaishoidon aikana havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia ​​tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuusprofiilin kanssa. käyttäen Cockcroft -Gaultin yhtälöä) tai -3,9 ml / min / 1,73 m2 (käyttämällä ruokavalion muutosyhtälöä munuaissairaudessa [ruokavalion muuttaminen munuaissairaudessa, MDRD]) ensimmäisen neljän hoitoviikon jälkeen tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneilla potilailla raportoitu vuotuinen munuaisten toiminnan heikkeneminen lähtötason jälkeen oli -1,41 ml / min vuodessa (käyttäen Cockcroftin yhtälöä -Gault) ja -0,74 ml / min / 1,73 m2 vuodessa (käyttäen MDRD -yhtälöä).

Potilaat, joilla on dekompensoitu maksasairaus: Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuusprofiilia potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, arvioitiin kaksoissokkotutkimuksessa (GS-US-174-0108), jossa aikuispotilaita hoidettiin 48 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (n = 45) tai emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (n = 45) tai entekaviiri (n = 22).

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä 7% potilaista lopetti hoidon haittatapahtuman vuoksi; 9%: lla potilaista oli vahvistettu seerumin kreatiniiniarvon nousu ≥ 0,5 mg / dl tai vahvistettu seerumin fosfaattiarvo ≥ 0,5 mg / dl tai vahvistettu seerumin fosfaattiarvo

Tällä dekompensoitua maksasairautta sairastavalla potilaalla viikolla 168 kuolleisuus oli 13% (6/45) tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä, 11% (5/45) emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja 14% (3 Hepatosellulaarisen karsinooman esiintyvyys oli 18% (8/45) tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä, 7% (3/45) emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja 9% (2/). 22) entekaviiriryhmässä.

Henkilöillä, joilla oli korkea CPT -pisteytys lähtötilanteessa, havaittiin olevan suurempi riski saada vakavia haittatapahtumia (ks. Kohta 4.4).

Potilaat, joilla on krooninen lamivudiiniresistentti hepatiitti B: Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (GS-US-174-0121), jossa 280 lamivudiiniresistenttiä potilasta hoidettiin tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (n = 141) tai emtrisitabiini / tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (n = 139)-96 viikkoja, tenofoviiridisoproksiilifumaraatille ei havaittu uusia haittavaikutuksia.

Haittavaikutukset, joilla on epäilty (tai ainakin mahdollinen) korrelaatio hoidon kanssa, on lueteltu alla jaettuna elinjärjestelmäluokalla ja esiintymistiheydellä. Haittavaikutukset on lueteltu kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.Esiintymistiheydet määritellään hyvin yleisiksi (≥ 1/10), yleisiksi (≥ 1/100,

Taulukko 3: Yhteenvetotaulukko tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin liittyvistä haittavaikutuksista kliinisten tutkimusten ja markkinoille tulon jälkeen

Taajuus Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Erittäin yleinen: hypofosfatemia 1 Melko harvinainen: hypokalemia 1 Harvinainen: maitohappoasidoosi Hermosto: Erittäin yleinen: huimaus Yleinen: päänsärky Ruoansulatuselimistö: Erittäin yleinen: ripuli, oksentelu, pahoinvointi Yleinen: vatsakipu, vatsan turvotus, ilmavaivat Melko harvinainen: haimatulehdus Maksa ja sappi: Yleinen: lisääntynyt transaminaasiarvo Harvinainen: maksamaksa, hepatiitti Iho ja ihonalainen kudos: Erittäin yleinen: ihottuma Harvinainen: angioedeema Luusto, lihakset ja sidekudos: Melko harvinainen: rabdomyolyysi1, lihasheikkous1 Harvinainen: osteomalasia (ilmenee luukivuna ja harvoin murtumiin) 1, 2, myopatia 1 Munuaiset ja virtsatiet: Melko harvinainen: lisääntynyt kreatiniini Harvinainen: akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, akuutti tubulaarinen nekroosi, proksimaalinen munuaistubulopatia (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), nefriitti (mukaan lukien akuutti interstitiaalinen nefriitti) 2, nefrogeeninen diabetes insipidus Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Erittäin yleinen: voimattomuus Yleinen: väsymys

1 Tämä haittavaikutus voi ilmetä proksimaalisen munuaistubulopatian seurauksena. Ilman tätä ehtoa sen ei katsota liittyvän tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin.

2 Tämä haittavaikutus tunnistettiin markkinoille tulon jälkeen, mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tai laajennetuissa ohjelmissa tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa. Esiintymistiheys arvioitiin tilastollisella laskennalla, joka perustui tenofoviiridisoproksiilifumaraatille altistuneiden potilaiden kokonaismäärään satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ja laajennetuissa ohjelmissa (n = 7319).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

HIV-1 ja hepatiitti B:

Munuaisten vajaatoiminta

Koska Viread voi aiheuttaa munuaisvaurioita, munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan (ks. Kohdat 4.4 ja 4.8) Yhteenveto turvallisuusprofiilista). Proksimaalinen munuaistubulopatia yleensä hävis tai parani tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla kreatiniinipuhdistuman heikkeneminen ei kuitenkaan poistunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisesta huolimatta.Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminnan riski (kuten potilailla, joilla on munuaisten riskitekijät lähtötilanteessa, HIV -tauti tai potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti munuaistoksisia lääkkeitä) munuaisten palautuminen toiminta on todennäköisesti epätäydellistä huolimatta tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisesta (ks. kohta 4.4).

HIV-1:

Vuorovaikutukset didanosiinin kanssa

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska se lisää systeemistä altistusta didanosiinille 40-60% ja voi lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. Kohta 4.5). Harvoin on raportoitu haimatulehdusta ja maitohappoasidoosia, joskus kuolemaan johtaneita.

Lipidit, lipodystrofia ja metaboliset muutokset

CART -hoitoon on liittynyt metabolisia poikkeavuuksia, kuten hypertriglyseridemia, hyperkolesterolemia, insuliiniresistenssi, hyperglykemia ja hyperlaktatemia (ks. Kohta 4.4).

CARt on yhdistetty kehon rasvan uudelleenjakautumiseen (lipodystrofia) HIV-tartunnan saaneilla potilailla, mukaan lukien perifeerisen ja kasvojen ihonalaisen rasvan menetys, lisääntynyt vatsa- ja sisäelinten rasva, "rintojen hypertrofia ja" selkärangan rasvan kertyminen (puhvelikyyhky) (ks. 4.4).

144 viikkoa kestäneessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joka suoritettiin aikuispotilailla, joita ei ollut hoidettu antiretroviraalilääkkeillä ja jossa verrattiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja stavudiinia yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa, tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla hoidetuilla potilailla lipodystrofian ilmaantuvuus oli merkittävästi pienempi kuin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä myös triglyseridien ja paastokolesterolin keskimääräinen nousu oli huomattavasti pienempi verrattuna vertailuryhmään.

Immuunireaktivaatio -oireyhtymä

HIV-infektoituneilla potilailla, joilla on vakava immuunipuutos CART-hoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä tulehdusreaktio oireettomiin tai jäljellä oleviin opportunistisiin infektioihin. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on raportoitu; se on vaihtelevampi ja näitä tapahtumia voi esiintyä jopa monta kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on raportoitu pääasiassa potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti ja / tai pitkäaikainen altistuminen CART: lle. Tällaisten tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. Kohta 4.4).

B-hepatiitti:

Hepatiitin paheneminen hoidon aikana

Tutkimuksissa, joissa oli esikäsiteltyjä potilaita, jotka eivät olleet nukleosideja, ALAT-arvon kohoaminen> 10 kertaa ULN, ULN ja> 2 kertaa lähtötilanteeseen verrattuna tapahtui hoidon aikana 2,6%: lla tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneista potilaista. ALAT -arvon nousu kesti keskimäärin 8 viikkoa, ja se korjaantui hoidon jatkuessa, ja useimmissa tapauksissa siihen liittyi viruskuorman väheneminen ≥ 2 log 10 kopiota / ml ennen ALT -arvon nousua tai samaan aikaan. Maksan toiminnan säännöllistä seurantaa suositellaan hoidon aikana (ks. Kohta 4.4).

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen

HBV -hoidon lopettamisen jälkeen potilailla, joilla on HBV -infektio, on ilmennyt kliinisiä ja laboratoriotutkimuksia hepatiitin pahenemisesta (ks. Kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

HIV-1

Haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimukset GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352), jotka tehtiin 184 lapsipotilaalla (2-vuotiaat ja haittavaikutusten yhteenvetotaulukko ja 5.1).

Luusolun laskua on raportoitu lapsipotilailla. HIV-1-tartunnan saaneilla nuorilla tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneilla henkilöillä havaitut BMD Z -arvot olivat pienemmät kuin lumelääkettä saaneilla. HIV-1-tartunnan saaneilla lapsilla tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin siirtyneillä henkilöillä havaitut BMD Z -pisteet olivat pienemmät kuin potilailla, jotka saivat stavudiini- tai tsidovudiinihoitoa (ks. Kohdat 4.4 ja 5.1).

89 potilaasta (2 -

Krooninen hepatiitti B

Haittavaikutusten arviointi perustuu satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimus GS-US-174-0115), joka tehtiin 106 nuorella potilaalla (12-vuotiaat ja haittavaikutusten yhteenvetotaulukko ja 5.1).

HBD-tartunnan saaneilla nuorilla havaittiin BMD: n laskua. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käyttävillä henkilöillä havaitut BMD Z -pisteet olivat pienempiä kuin lumelääkettä saaneilla (ks. Kohdat 4.4 ja 5.1).

Muut erityisryhmät

Vanhemmat ihmiset

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu yli 65 -vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on todennäköisemmin heikentynyt, joten tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on käytettävä varoen näiden potilaiden hoidossa (ks. Kohta 4.4).

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Koska tenofoviiridisoproksiilifumaraatti voi aiheuttaa munuaistoksisuutta, munuaisten toiminnan tarkkaa seurantaa suositellaan aikuispotilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan Vireadilla (ks. Kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastaville pediatrisille potilaille (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska sen avulla voidaan jatkuvasti seurata lääkkeen hyöty -haitta -suhdetta. Terveydenhuollon ammattilaisia ​​pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

Italian lääkevirasto

Verkkosivusto: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Yliannostus

Oireet

Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava toksisuuden merkkien varalta (ks. Kohdat 4.8 ja 5.3) ja tarvittaessa käytettävä tavanomaista tukihoitoa.

Hallinto

Tenofoviiri voidaan poistaa hemodialyysillä; Keskimääräinen puhdistuma hemodialyysille on 134 ml / min. Ei tiedetä, voidaanko tenofoviiri eliminoida peritoneaalidialyysillä.

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; nukleosidit ja käänteiskopioijaentsyymiä estävät nukleotidit, ATC -koodi: J05AF07

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on aihiolääkkeen tenofoviiridisoproksiilin fumaraattisuola. Tenofoviiridisoproksiili imeytyy ja muuttuu vaikuttavaksi aineeksi tenofoviiriksi, joka on monofosfaatti (nukleotidi) nukleosidianalogi.Tenofoviiri muutetaan sitten aktiivisesti metaboliitiksi tenofoviiridifosfaatiksi, joka on ketjun pakollinen päättäjä, konstitutiivisesti ekspressoitujen soluentsyymien avulla. Tenofoviiridifosfaatin puoliintumisaika soluissa on 10 tuntia aktivoiduissa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ja 50 tuntia lepotilassa. Tenofoviiridifosfaatti estää HIV-1-käänteiskopioijaentsyymiä ja viruksen HBV-polymeraaseja sitoutumalla suoraan kilpailemalla luonnollisen substraatin deoksiribonukleotidin kanssa ja DNA: n pääketjun kautta sen jälkeen, kun se on sisällytetty itse DNA: han. Onko Tenofoviiridifosfaatti heikko solupolymeraasien estäjä? Ja?. Tenofoviiri ei osoittanut testeissä mitään vaikutusta mitokondrioiden DNA -synteesiin tai maitohapon tuotantoon in vitro, pitoisuuksina enintään 300 mcmol / l.

Tietoja HIV: stä

HIV -viruslääkkeiden in vitro -aktiivisuus: Tenofoviiripitoisuus, joka tarvitaan 50%: n (EC50) estämiseen villi tyyppi Laboratorio-HIV-1IIIB on 1-6 μmol / l lymfoidisolulinjoissa ja 1,1 μmol / l PBMC-solujen primäärisiä alatyypin B isolaatteja vastaan. Tenofoviiri on myös aktiivinen HIV-1-alatyyppejä A, C, D, E, F, G ja O vastaan ​​sekä HIVBaL: ää vastaan ​​primaarisissa monosyytti- / makrofagisoluissa. Tenofoviiri on aktiivinen in vitro HIV-2: ta vastaan, EC50 4,9 μmol / l MT-4-soluissa.

Vastus: Ne on valittu in vitro ja joillakin potilailla (ks. kliininen teho ja turvallisuus) HIV-1-kannat, joilla on pienempi alttius tenofoviirille ja K65R-mutaatio käänteiskopioijaentsyymissä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee välttää antiretroviraalisesti aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on K65R -mutaatio (ks. Kohta 4.4). Lisäksi HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin K70E-substituutio valittiin tenofoviirilla, mikä johti hieman heikompaan alttiuteen tenofoviirille.

Aiemmin hoidetuilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu tenofoviiridisoproksiilin 245 mg: n (fumaraattina) HIV-vastaista aktiivisuutta nukleosidiestäjäresistenttejä HIV-1-kantoja vastaan.Tulokset osoittavat, että HIV-potilaat, joilla oli vähintään kolme mutaatiota tymidiinianalogien kanssa ( TAM: t), jotka sisälsivät joko M41L- tai L210W -käänteiskopioijaentsyymimutaation, osoittivat heikentyneen herkkyyttä 245 mg tenofoviiridisoproksiili (fumaraattina) -hoidolle.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin aktiivisuuden osoittaminen HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on aiempaa hoitokokemusta, ja esikäsiteltyillä potilailla on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa, jotka kestivät 48 viikkoa ja 144 viikkoa.

Tutkimuksessa GS-99-907 550 aikuispotilasta, joilla oli aiempaa hoitokokemusta, saivat joko plaseboa tai 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 24 viikon ajan. Keskimääräinen lähtötilanteen CD4-lukumäärä oli 427 solua / mm3, keskimääräinen lähtötilanteen plasman HIV-1-RNA oli 3,4 log10 kopiota / ml (78%: lla potilaista oli viruskuorma

Viikolla 24 aika -painotettu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta plasman HIV -1 -RNA -tasoissa log10 (DAVG24) oli -0,03 log10 kopiota / ml ja -0,61 log10 kopiota / ml lumelääkettä ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) saaneilla ) (s

Tutkimuksen GS-99-903 144 viikon kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa vaiheessa arvioitiin 245 mg tenofoviiridisoproksiilin (fumaraattina) tehoa ja turvallisuutta vastaan stavudiinia, kun sitä käytetään yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa HIV-1-tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu antiretroviraalisella hoidolla. Keskimääräinen lähtötilanteen CD4-solumäärä oli 279 solua / mm3, keskimääräinen lähtötilanteen plasman HIV-1-RNA oli 4,91 log10 kopiota / ml, 19%: lla potilaista oli oireinen HIV-infektio ja 18%: lla oli AIDS. 43%: lla potilaista viruskuorma lähtötilanteessa oli> 100 000 kopiota / ml ja 39%: lla oli CD4 -solumäärä

"Hoidon tarkoitus" -analyysistä (puuttuvat tiedot ja antiretroviraalisen hoidon (ART) vaihtaminen katsottiin epäonnistuneiksi) potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA oli alle 400 kopiota / ml ja 50 kopiota / ml 48 hoitoviikon aikana, se oli 80% ja 76% tenofoviiridisoproksiili 245 mg -ryhmässä (fumaraattina), vastaavasti 84% ja 80% stavudiiniryhmässä. ml ja 50 kopiota / ml oli 71% ja 68% tenofoviiridisoproksiilin 245 mg -ryhmässä (fumaraattina) verrattuna 64% ja 63% stavudiiniryhmään.

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta HIV-1-RNA: n ja CD4-lukujen osalta viikolla 48 oli molemmissa ryhmissä samanlainen (-3,09 ja -3,09 log10 kopiota / ml; +169 ja 167 solua / mm3, vastaavasti tenofoviiridisoproksiili 245 -ryhmässä (fumaraattina) ja stavudiiniryhmässä). Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta pysyi 144 hoitoviikolla molemmissa ryhmissä samanlaisena (-3,07 ja -3,03 log10 kopiota / ml; +263 ja +283 solua / mm3, vastaavasti tenofoviiridisoproksiiliryhmissä (kuten fumaraatti) ja stavudiinissa ). Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) -hoitoon nähtiin johdonmukainen vaste riippumatta lähtötilanteen HIV-1 RNA- ja CD4-määrästä.

K65R -mutaatio esiintyi hieman suuremmalla osalla tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmän potilaista kuin aktiivisessa kontrolliryhmässä (2,7% vs. 0,7%). Kaikissa tapauksissa resistenssi efavirentsille tai lamivudiinille joko edelsi tai osui samaan aikaan K65R: n kehittymisen kanssa. Kahdeksalle potilaalle, joilla oli HIV ja K65R, 245 mg tenofoviiridisoproksiiliryhmässä (fumaraattina); seitsemässä näistä se ilmeni ensimmäisten 48 hoitoviikon aikana ja viimeisen 96 viikon aikana.K65R: n kehittymistä ei havaittu 144 viikkoon asti. virus Ei genotyyppinen eikä fenotyyppinen analyysi paljastanut todisteita muusta tenofoviiriresistenssistä.

Tiedot, jotka liittyvät "HBV: hen

Antiviraalinen HBV -aktiivisuus in vitro: Antiviraalinen aktiivisuus in vitro tenofoviirin ja HBV: n välillä arvioitiin HepG2 2.2.15 -solulinjassa. .

Vastus: Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiresistenssiin liittyviä HBV -mutaatioita ei ole tunnistettu (ks. Kliininen teho ja turvallisuus). Solukokeissa lamivudiini- ja telbivudiiniresistenssiin liittyviä rtV173L-, rtL180M- ja rtM & SUP2; 04I / V-mutaatioita ilmentävät HBV-kannat osoittivat alttiutta tenofoviirille 0,7--3,4-kertaisesti villityypin virukseen verrattuna.

Kliininen teho ja turvallisuus

HBV-kannat, jotka ilmentävät rtL180M-, rtT184G-, rtS202G / I-, rtM & SUP2; 04V- ja rtM & SUP2; 50V-mutaatioita, jotka liittyivät entekaviiriresistenssiin, osoittivat alttiutta tenofoviirille villityypin viruksen 0,6--6,9-kertaisella alueella. Adefoviiridipivoksiiliresistenssiin liittyvät rtA181V- ja rtN236T-mutaatiot osoittivat alttiutta tenofoviirille 2,9-10-kertaisesti verrattuna villityypin virukseen. Virukset, jotka sisältävät rtA181T -mutaation, ovat edelleen herkkiä tenofoviirille, jolla on EC -arvot

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin hyötyjen osoittaminen kompensoiduissa ja dekompensoiduissa sairauksissa perustuu virologisiin, biokemiallisiin ja serologisiin vasteisiin aikuisten hoidossa, joilla on HBeAg -positiivinen ja HBeAg -negatiivinen krooninen hepatiitti B. Hoidettuja potilaita olivat esikäsittelemättömät potilaat, potilaat, joilla oli aiempaa kokemusta lamivudiinihoidosta, potilaat, joilla oli aiempaa kokemusta adefoviiridipivoksiilihoidosta, ja potilaat, joilla oli lähtötilanteessa lamivudiini- ja / tai adefoviiridipivoksiiliresistenssimutaatioita. Hyödyt on osoitettu myös histologisten vasteiden perusteella kompensoiduilla potilailla.

Kokemus potilaista, joilla on kompensoitu maksasairaus viikolla 48 (tutkimukset GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103)

Taulukossa 4 on esitetty 48 viikon tulokset kahdesta kaksoissokkoutetusta satunnaistetusta vaiheen III tutkimuksesta, joissa verrattiin tenofoviiridisoproksiilia ja adefoviiridipivoksiilia aikuisilla potilailla, joilla on kompensoitu maksasairaus. Tutkimus GS-US-174-0103 suoritettiin 266 HBeAg-positiivisella potilaalla (satunnaistettu ja hoidettu), kun taas tutkimus GS-US-174-0102 suoritettiin 375 potilaalla (satunnaistettu ja hoidettu), joilla oli negatiivinen HBeAg ja positiivinen HBeAb.

Molemmissa näissä tutkimuksissa tenofoviiridisoproksiilifumaraatin havaittiin olevan merkittävästi parempi kuin adefoviiridipivoksiili täydellisen vasteen ensisijaisen tehon päätetapahtuman (HBV -DNA -tasot) suhteen.

Tutkimuksessa GS-US-174-0103 merkittävästi suurempi osa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneista potilaista saavutti ALAT-arvon normalisoitumisen ja HBsAg-menetyksen viikolla 48 (ks. Taulukko 4) .50 1,5 kertaa suurempi kuin villityypin virus.

Taulukko 4: Tehokkuusparametrit 48 viikon kohdalla HBeAg -negatiivisilla ja HBeAg -positiivisilla kompensoiduilla potilailla

Tutkimus 174-0102 (HBeAg-negatiivinen) Tutkimus 174-0103 (HBeAg-positiivinen) Parametri Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) n = 250 Adefoviiridipivoksiili 10 mg n = 125 Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) n = 176 Adefoviiridipivoksiili 10 mg n = 90 Täydellinen vastaus (%) a 71* 49 67* 12 Histologia Histologinen vaste (%) b 72 69 74 68 HBV -DNA: n keskimääräinen väheneminen lähtötasosta c (log -kopiot / ml -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV -DNA (%) 93* 63 76* 13 ALT (%) ALT normalisoitunut 76 77 68* 54 Serologia (%) HBeAg -menetys / serokonversio n / a n / a 22/21 18/18 HBsAg -menetys / serokonversio 0/0 0/0 3*/1 0/0

* P-arvo vastaan adefoviiridipivoksiili

Täydellinen vaste, joka määritellään HBV -DNA -tasoiksi

b Knodellin nekroinflammatorisen indeksin parantaminen vähintään 2 pistettä ilman Knodellin fibroosin pahenemista.

c HBV -DNA: n keskimääräinen muutos lähtötilanteesta heijastaa vain eroa "lähtötilanteen HBV -DNA: n ja tunnistamisrajan" välillä (Tunnistusraja, LOD).

d ALAT -normalisointianalyyseihin käytettyyn populaatioon kuului vain potilaita, joiden ALAT -arvo oli lähtötilanteessa yli normaalin (ULN).

n / a = ei sovelleta.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin liittyi huomattavasti suurempi osa potilaista, joilla oli havaitsematon HBV -DNA (

Kun tutkimukset GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 yhdistettiin, vaste tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoitoon oli vertailukelpoinen esikäsiteltyjen nukleosidipotilaiden (n = 51) ja muiden kuin nukleosidia esikäsiteltyjen potilaiden kohdalla (n = 375) ja potilailla, joiden ALAT oli normaali (n = 21) ja ei-normaali (n = 405) lähtötilanteessa. 51 nukleosidi-esikäsitellystä potilaasta 49 oli aiemmin saanut lamivudiinia. Seitsemänkymmentäkolme prosenttia nukleosideilla esikäsitellyistä potilaista ja 69 prosenttia esikäsittelemättömistä potilaista saavutti täydellisen vasteen hoitoon; 90% nukleosideilla esikäsitellyistä potilaista ja 88% esikäsittelemättömistä potilaista saavutti HBV -DNA: n suppression

Kokemusta yli 48 viikkoa tutkimuksista GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103

Tutkimuksissa GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103, kun 48 viikon kaksoissokkoutettua hoitoa (sekä tenofoviiridisoproksiilia 245 mg (fumaraattina) että adefoviiridipivoksiilia 10 mg) saaneet potilaat vaihdettiin keskeytyksettä hoitoon, avoimeen hoitoon tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla. 77% ja 61% potilaista, jotka osallistuivat tutkimuksiin GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103, jatkoivat tutkimusta 384 viikon ajan. Viikoilla 96, 144, 192, 240, 288 ja 384, virologiset vaimennus, biokemialliset ja serologiset vasteet säilyivät pitkäaikaisella tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidolla (ks. taulukot 5 ja 6 alla).

Taulukko 5: Tehokkuusparametrit 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 viikon avoimessa hoidossa HBeAg -negatiivisilla potilailla

Tutkimus 174-0102 (HBeAg-negatiivinen)

Parametera Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) n = 250 Adefoviiridipivoksiili 10 mg, siirtyminen tenofoviiridisoproksiiliin 245 mg (fumaraattina) n = 125 Viikko 96b 144e 192 g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p HBV -DNA (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%) ALT normalisoitunut 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Serologia (%) HBeAg -menetys / serokonversio n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a n / a HBsAg -menetys / serokonversio 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1 / 1n 0/0 0/0 0/0 0 / 0k 1 / 1n 1 / 1n

Perustuu algoritmiin Pitkän aikavälin arviointi (LTE -analyysi) - Potilaat, jotka lopettivat hoidon ennen viikkoa 384 määritellyn protokollatavoitteen vuoksi, sekä ne, jotka olivat saaneet hoidon päätökseen viikkoon 384 asti, sisältyvät nimittäjään.

b 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 48 viikon avoin hoito.

c 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen 48 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

d ALAT -normalisointianalyyseihin käytettyyn populaatioon kuului vain potilaita, joiden ALAT -arvo oli normaalin lähtötason yläpuolella.

ja 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seurasi 96 viikon avoin hoito.

f 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja 96 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

g 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 144 viikkoa avoin hoito.

h 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen 144 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seurasi 192 viikkoa avoin hoito.

48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja 192 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

k Yksi tämän ryhmän potilas muuttui ensin HBsAg-negatiiviseksi viikolla 240 käynnin aikana ja osallistui edelleen tutkimukseen tietojen katkaisun aikaan. Koehenkilön HBsAg -menetys vahvistettiin kuitenkin lopullisesti seuraavalla vierailulla.

l 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 240 viikkoa avoin hoito.

m 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja 240 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

n Esitetyt luvut viittaavat Kaplan Meier -analyysiin perustuviin kumulatiivisiin prosenttiosuuksiin, lukuun ottamatta tietoja, jotka on kerätty emtrisitabiinin lisäämisen jälkeen avoimeen tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (KM-TDF).

tai 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 336 viikkoa avoin hoito.

p 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen 336 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

n / a = ei sovelleta.

Taulukko 6: Tehokkuusparametrit 96, 144, 192, 240, 288 ja 384 viikon avoimen hoidon aikana HBeAg -positiivisilla potilailla

Tutkimus 174-0103 (HBeAg-positiivinen)

Parametera Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) n = 176 Adefoviiridipivoksiili 10 mg, siirtyminen tenofoviiridisoproksiiliin 245 mg (fumaraattina) n = 90 Viikko 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240 tuhatta 288n 384p HBV -DNA (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%) ALT normalisoitunut 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Serologia (%) HBeAg -menetys / serokonversio 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/ 24 HBsAg -menetys / serokonversio 5/ 4 8/6 g 11/8 g 11 / 8l 12 / 8l 15/12l 6/ 5 8/7 g 8/7 g 10 / 10l 11/10l 13 / 11l

Perustuu algoritmiin Pitkän aikavälin arviointi (LTE -analyysi) - Potilaat, jotka lopettivat hoidon ennen viikkoa 384 määritellyn protokollatavoitteen vuoksi, sekä ne, jotka olivat saaneet hoidon päätökseen viikkoon 384 asti, sisältyvät nimittäjään.

b 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 48 viikon avoin hoito.

c 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen 48 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

d ALAT -normalisointianalyyseihin käytettyyn populaatioon kuului vain potilaita, joiden ALAT -arvo oli normaalin lähtötason yläpuolella.

ja 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seurasi 96 viikon avoin hoito.

f 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja 96 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

g Esitetyt luvut viittaavat Kaplan Meier -analyysiin perustuvaan kumulatiiviseen prosenttiosuuteen, mukaan lukien tiedot, jotka on kerätty emtrisitabiinin lisäämisen jälkeen avoimeen tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (KM-ITT).

h 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 144 viikkoa avoin hoito.

48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen 144 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seurasi 192 viikkoa avoin hoito.

k 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja 192 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

l Esitetyt luvut viittaavat Kaplan Meier -analyysiin perustuviin kumulatiivisiin prosenttiosuuksiin, lukuun ottamatta tietoja, jotka on kerätty emtrisitabiinin lisäämisen jälkeen avoimeen tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (KM-TDF).

m 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seurasi 240 viikkoa avoin hoito.

n 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja 240 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

tai 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa 336 viikkoa avoin hoito.

p 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen 336 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

Parillisia lähtötilanteen ja viikon 240 maksan biopsiatietoja oli saatavilla 331/489 potilaasta, jotka olivat jatkaneet tutkimuksia GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 240 viikolla (ks. Taulukko 7 alla). Yhdeksänkymmentäviisi prosenttia (225/237) potilaista, joilla ei ollut kirroosia lähtötilanteessa, ja 99 prosenttia (93/94) potilaista, joilla oli lähtötilanteessa kirroosi, eivät muuttaneet tai parantaneet fibroosia (Ishak-fibroosipisteet). 94 potilaasta, joilla oli lähtötilanteessa kirroosi (Ishak-fibroosipisteet: 5-6), 26%: lla ei tapahtunut muutoksia Ishak-fibroosipisteissä ja 72%: lla oli kirroosin regressio viikolla 240, jolloin Ishakin fibroosipisteet pienenivät vähintään 2 pistettä.

Taulukko 7: Histologinen vaste (%) viikolla 240 lähtötilanteesta HBeAg -negatiivisilla ja HBeAg -positiivisilla kompensoiduilla potilailla

Tutkimus 174-0102 (HBeAg-negatiivinen) Tutkimus 174-0103 (HBeAg-positiivinen) Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) n = 250c Adefoviiridipivoksiili 10 mg, siirtyminen tenofoviiridisoproksiiliin 245 mg (fumaraattina) n = 125d Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) n = 176c Adefoviiridipivoksiili 10 mg, siirtyminen tenofoviiridisoproksiiliin 245 mg (fumaraattina) n = 90d Histologinen vaste a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a Histologia -analyysiin käytettyyn populaatioon kuului vain potilaita, joille maksan biopsiatiedot olivat saatavilla (puuttuvat = poissuljetut) viikolla 240. Vaste emtrisitabiinin lisäämisen jälkeen on poissuljettu (yhteensä 17 potilasta molemmissa tutkimuksissa).

b Knodell -nekroinflammatorisen indeksin parantaminen vähintään 2 pistettä ilman, että Knodell -fibroosi -indeksi huononee.

c 48 viikkoa kaksoissokkoutettua tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, jota seuraa enintään 192 viikkoa avoin hoito.

d 48 viikkoa kaksoissokkoutettua adefoviiridipivoksiilia ja sen jälkeen jopa 192 viikkoa avointa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

Kokemus HIV-infektiopotilaista ja aiemmasta lamivudiinihoidosta

48 viikon satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) aikuispotilailla, joilla oli samanaikainen HIV-1- ja krooninen hepatiitti B -infektio ja aikaisempi lamivudiinihoito (ACTG-tutkimus 5127), HBV: n keskimääräiset pitoisuudet plasmassa Tenofoviiriryhmään satunnaistettujen potilaiden DNA oli 9,45 log -kopiota / ml (n = 27). Hoito tenofoviiridisoproksiililla 245 mg (fumaraattina) liittyi seerumin HBV -DNA: n keskimääräiseen muutokseen lähtötasosta -5,74 log 10 kopiota / ml (n = 18). Lisäksi 61%: lla potilaista havaittiin normaalit ALAT -tasot 48 viikon kohdalla.

Kokemus potilaista, joilla on jatkuva virusreplikaatio (tutkimus GS-US-174-0106)

Tenofoviiridisoproksiilin 245 mg (fumaraattina) tai 245 mg tenofoviiridisoproksiilin (fumaraattina) ja 200 mg emtrisitabiinin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus GS-US-174-0106). HBeAg positiiviset ja HBeAg -negatiiviset aikuispotilaat, joilla on jatkuva viremia (HBV -DNA ≥ 1000 kopiota / ml) 10 mg: n adefoviiridipivoksiilihoidon aikana yli 24 viikon ajan. Lähtötilanteessa 57% tenofoviiridisoproksiilivarren fumaraattiin satunnaistetuista potilaista ja 60% potilaista satunnaistetusti emtrisitabiiniin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmään oli aiemmin hoidettu lamivudiinilla. Kaiken kaikkiaan 24 viikon kuluttua tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoito johti 66%: iin (35/53) potilaista HBV DNA: ta

Kokemus potilaista, joilla on dekompensoitu maksasairaus 48 viikon kohdalla (tutkimus GS-US-174-0108)

Tutkimus GS-US-174-0108 on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (n = 45), emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (n = 45) ja entekaviirin (n = 45) turvallisuutta ja tehoa. 22), potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä potilaiden keskimääräinen CPT -pistemäärä oli 7,2, keskimääräinen HBV -DNA -taso 5,8 log -kopiota / ml ja keskimääräinen plasman ALAT -arvo 61 U / I lähtötilanteessa 42 prosentilla (19/45) potilaista oli ollut vähintään kuusi kuukautta aikaisempaa lamivudiinihoitoa, 20%: lla (9/45) oli aiemmin hoidettu adefoviiridipivoksiilia ja 9 prosentilla 45 potilaasta (20%) oli resistenssimutaatioita yhdistettynä lamivudiiniin ja / tai adefoviiridipivoksiiliin lähtötilanteessa. Yhteiset ensisijaiset turvallisuustavoitteet olivat lopettaminen haittatapahtuman vuoksi ja vahvistettu plasman kreatiniinipitoisuuden nousu ≥ 0,5 mg / dl tai vahvistettu seerumin fosfaattiarvo

Potilailla, joiden CPT -pisteet olivat ≤ 9, 74% (29/39) tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmästä ja 94% (33/35) emtrisitabiini plus tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmästä saavutti HBV -DNA -tasot

Kaiken kaikkiaan tästä tutkimuksesta saadut tiedot ovat liian rajallisia voidakseen tehdä varmoja johtopäätöksiä emtrisitabiinin + tenofoviiridisoproksiilifumaraatin vertailusta. vastaan tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (ks. taulukko 8 alla).

Taulukko 8: Turvallisuus- ja tehokkuusparametrit dekompensoiduilla potilailla 48 viikon kohdalla

Tutkimus 174-0108 Parametri Tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) (n = 45) Emtrisitabiini 200 mg / tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) (n = 45) Entekaviiri (0,5 mg tai 1 mg) n = 22 Siedettävyyshäiriö (tutkimuslääkkeen lopettaminen pysyvästi hoidon aiheuttaman haittatapahtuman vuoksi) n (%) a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Vahvistettu seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu ≥ 0,5 mg / dl lähtötasosta tai vahvistettu seerumin fosfaatti n (%) b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNA n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%) Normaali ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥ 2 pisteen lasku CPT: ssä lähtötasosta n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Keskimääräinen muutos CPT -pisteiden lähtötasosta -0,8 -0,9 -1,3 Keskimääräinen muutos lähtötasosta MELD -pisteissä -1,8 -2,3 -2,6

arvossa s tenofoviiria sisältävien yhdistelmähaarojen vertailu vastaan entekaviiriryhmä = 0,622,

b arvo s tenofoviiria sisältävien yhdistelmähaarojen vertailu vastaan entekaviiriryhmä = 1000.

Kokemus yli 48 viikon tutkimuksesta GS-US-174-0108

"Yhtälöpohjaisessa analyysissä" koehenkilöt, jotka eivät olleet saaneet hoitoa loppuun tai jotka vaihtoivat hoitoa = epäonnistuminen ", 50% (21/42) potilaista, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, 76% (28/37) potilaista, jotka saivat emtrisitabiini plus tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja 52% (11/21) entekaviiria saaneista potilaista saavutti HBV -DNA -arvot

Kokemus 96 viikosta lamivudiinille resistentillä HBV-potilailla (tutkimus GS-US-174-0121)

Tenofoviiridisoproksiilin 245 mg (fumaraattina) tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (GS-US-174-0121) HBeAg-positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla (n = 280) potilailla, joilla oli maksasairaus. viremia (HBV-DNA ≥ 1000 IU / ml) ja genotyyppiset todisteet lamivudiiniresistenssistä (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Vain viidellä oli lähtötilanteessa adefoviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita. aikuispotilaat satunnaistettiin saamaan tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia hoitoryhmiin. HBV -DNA -taso oli 6,5 log -kopiota / ml ja keskimääräinen ALAT -arvo 79 U / l.

96 viikon hoidon jälkeen 126: lla 141 (89%) potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, oli HBV -DNA

Kliininen resistenssi

Neljäsataakymmentäkuusi HBeAg-negatiivista (GS-US-174-0102, n = 250) ja HBeAg-positiivista (GS-US-174-0103, n = 176) potilasta, jotka satunnaistettiin alun perin kaksoissokkoutetulle tenofoviiridisoproksiilifumaraatille ja siirrettiin myöhemmin hoitoon avoimella tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla, arvioitiin genotyyppiset muutokset HBV-polymeraasissa lähtötilanteesta. Genotyyppiset arvioinnit tehtiin kaikille potilaille, joiden HBV-DNA> 400 kopiota / ml 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ja 384 (n = 2) viikkoa tenofoviiridisoproksiilifumaraattimonoterapiaa osoittivat, että he eivät kehittäneet mutaatioita joilla on resistenssi tenofoviiridisoproksiilifumaraatille.

Kaksisataaviisitoista HBeAg-negatiivista (GS-US-174-0102, n = 125) ja HBeAg-positiivista (GS-US-174-0103, n = 90) potilasta, jotka alun perin satunnaistettiin kaksoissokkoutettuun hoitoon adefoviiridipivoksiililla ja siirrettiin myöhemmin hoitoon avoimen tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa arvioitiin genotyyppiset muutokset HBV -polymeraasissa lähtötasosta.Genotyyppiset arvioinnit tehtiin kaikille potilaille, joiden HBV -DNA> 400 kopiota / ml 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ja 384 (n = 2) viikkoa tenofoviiridisoproksiilifumaraattimonoterapiaa osoittivat, että tenofoviiridisoproksiilifumaraattiresistenssiin liittyviä mutaatioita ei kehittynyt.

Tutkimuksessa GS-US-174-0108 45 potilasta (mukaan lukien 9 potilasta, joilla oli lähtötilanteessa lamivudiini- ja / tai adefoviiridipivoksiiliresistenttejä mutaatioita) sai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia enintään 168 viikon ajan. Genotyyppisiä tietoja lähtötilanteen ja hoidon HBV -parien isolaateista oli saatavilla 6/8 potilaasta, joiden HBV -DNA> 400 kopiota / ml viikolla 48. Näissä isolaateissa ei tunnistettu tenofoviiriresistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita. Disoproksiilifumaraatti. suoritettiin viidelle potilaalle tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä viikon 48 jälkeen. Ei havaittu aminohapposubstituutioita, jotka liittyisivät resistenssiin tenofoviiridisoproksiilifumaraatille.

Tutkimuksessa GS-US-174-0121 141 potilasta, joilla oli lähtötilanteessa lamivudiiniresistenssiin liittyviä korvauksia, käytti tenofoviiridisoproksiilifumaraattia enintään 96 viikon ajan. Genotyyppisiä tietoja lähtötilanteesta ja hoidon HBV -parisolaateista oli saatavilla 6 potilaalle yhdeksästä, joiden HBV -DNA oli> 400 kopiota / ml viimeisen tenofoviiridisoproksiilifumaraattijakson aikana. Näissä isolaateissa ei ole tunnistettu tenofoviiridisoproksiilifumaraattiresistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita.

Pediatrisessa tutkimuksessa (GS-US-174-0115) 52 potilasta (mukaan lukien 6 potilasta, joilla oli lähtötilanteessa lamivudiiniresistenssimutaatioita) sai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia enintään 72 viikon ajan. Genotyyppiset arvioinnit tehtiin kaikille potilaille, joiden HBV -DNA oli> 400 kopiota / ml 48 viikon (n = 6) ja 72 viikon (n = 5) jälkeen. Näissä isolaateissa ei ole tunnistettu tenofoviiridisoproksiilifumaraattiresistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita.

Pediatriset potilaat

HIV-1: Tutkimuksessa GS-US-104-0321 87 HIV-1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli aiempaa hoitokokemusta, 12-vuotiaita ja optimoitu taustahoito (OBR) 48 viikon ajan. Tutkimuksen rajoitusten vuoksi tenofoviiridisoproksiilifumaraatin hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna plasman HIV-1-RNA-pitoisuuksiin viikolla 24 ei ole osoitettu. Hyötyä odotetaan kuitenkin nuorille potilasryhmille aikuisten tietojen ekstrapoloinnin ja vertailukelpoisten farmakokineettisten tietojen perusteella tietoja (ks. kohta 5.2).

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai lumelääkettä saaneilla potilailla keskimääräinen lannerangan BMD Z -pistemäärä oli -1,004 ja -0,809 ja BMD Z -pisteiden keskiarvo perusasiassa -0,866 ja -0,584. Keskimääräiset muutokset viikolla 48 (kaksoissokkoutetun vaiheen lopussa) olivat -0,215 ja -0,165 lannerangan BMD -Z -pisteillä ja -0,254 ja -0,179, kun laskettiin koko BMD Z -pisteet tenofoviiriryhmissä. vastaavasti. Keskimääräinen BMD: n nousunopeus oli pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Viikolla 48 kuusi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmän nuorta ja yksi nuorta lumelääkeryhmässä koki merkitsevän lannerangan luun alentumisen (määritelty> 4%: n vähenemiseksi). 28 potilaalla, jotka saivat 96 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, BMD Z -arvot laskivat -0,341: llä lannerangan ja -0,458: n osalta koko kehossa.

Tutkimuksessa GS-US-104-0352 97 ennalta hoidettua, 2-tsidovudiinipotilasta potilasta satunnaistettiin korvaamaan stavudiini tai tsidovudiini tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (n = 48) tai jatkamaan alkuperäistä hoitoa (n = 49) 48 viikon ajan. Viikolla 48 83% tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmän potilaista ja 92% stavudiini- tai tsidovudiinihoitoryhmän potilaista oli HIV-1-RNA-pitoisuuksia.

Luusolun laskua on raportoitu lapsipotilailla. Potilailla, joita hoidettiin tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla tai stavudiinilla tai tsidovudiinilla, keskimääräinen lannerangan BMD Z -pistemäärä oli -1,034 ja -0,489, ja BMD Z -pisteiden keskiarvo oli lähtötilanteessa -0,471 ja -0,386. Keskimääräiset muutokset viikolla 48 (satunnaistetun vaiheen lopussa) olivat 0,032 ja 0,087 lannerangan BMD Z -pistemäärässä ja -0,184 ja -0,027 kokonais -BMD Z -pisteessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmissä ja stavudiini tai tsidovudiini . Lannerangan luun keskimääräinen kasvu viikolla 48 oli samanlainen tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä. Kokonaisluukudoksen lisäys oli pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä verrattuna stavudiini- tai tsidovudiiniryhmään. Yhdellä tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla hoidetulla potilaalla ja yhdelläkään stavudiinilla tai tsidovudiinilla hoidetulla henkilöllä oli merkittävä (> 4%) lasku lannerangan viikolla 48. 64 tutkittavalla, jotka saivat 96 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, BMD Z -arvot laskivat -0,012 lannerangan ja -0,338 koko kehon osalta. ne on muutettu painon ja pituuden mukaan.

Tutkimuksessa GS-US-104-0352 neljä 89: stä tenofoviiridisoproksiilifumaraatille altistuneesta lapsipotilaasta keskeytti hoidon proksimaalisen munuaistubulopatian mukaisten haittavaikutusten vuoksi (tenofoviiridisoproksiilifumaraattialtistuksen mediaani: 104 viikkoa).

Krooninen hepatiitti B: Tutkimuksessa GS-US-174-0115 106 HBeAg-negatiivista ja HBeAg-positiivista 12-vuotiasta potilasta ja interferoni (> 6 kuukautta ennen seulontaa) tai mikä tahansa muu anti-HBV-oraalinen nukleosidi / nukleotidihoito, joka ei sisällä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (> 16 viikkoa) ennen seulontaa). Viikolla 72 yhteensä 88%: lla (46/52) tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmän potilaista ja 0%: lla (0/54) lumelääkeryhmän potilaista oli 1,5-kertainen HBV-DNA-arvo verrattuna ULN-arvoon tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja 0%: lla (0/32) lumelääkeryhmän potilaista oli HBV -DNA -arvoja

Yksikään potilas ei saavuttanut ensisijaista turvallisuuden päätetapahtumaa, joka oli lannerangan luun tiheyden 6%: n pieneneminen. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai lumelääkettä saaneilla potilailla lannerangan BMD: n Z -pisteiden keskiarvo (SD) oli -0,43 ja -0,28. kokonais -BMD -Z -pistemäärä oli lähtötilanteessa -0,20 ja -0,26. lähtötilanteesta viikkoon 72 oli -0,05 tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneilla potilailla ja 0,07 lumelääkettä saaneilla potilailla. -0,15 tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneilla potilailla ja 0,06 lumelääkettä saaneilla potilailla. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneilla potilailla keskimääräinen prosentuaalinen nousu kokonaisluustotiheyden ja lannerangan välillä lähtötilanteesta viikkoon 72 oli vastaavasti 2,84% ja 4,95%. Kolme tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmän potilasta ja kaksi lumelääkeryhmän potilasta laski selkärangan BMD: tä> 4%.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Vireadilla yhdessä tai useammassa pediatrisen potilasryhmän HIV- ja kroonisen hepatiitti B: n hoidossa (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on vesiliukoinen esterilääke, joka muuttuu nopeasti in vivo tenofoviirissa ja formaldehydissä.

Tenofoviiri muuttuu solussa tenofoviirimonofosfaatiksi ja aktiiviseksi komponentiksi tenofoviiridifosfaatiksi.

Imeytyminen

Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on annettu suun kautta HIV -tartunnan saaneille potilaille, tämä yhdiste imeytyy nopeasti ja muuttuu tenofoviiriksi. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin usean annoksen antaminen aterian yhteydessä HIV-tartunnan saaneille potilaille johti tenofoviirin Cmax-, AUC- ja Cmin-arvojen keskiarvoon (% CV) 326 (36,6%) ng / ml ja 3224 (41), 2. %) ng • h / ml ja 64,4 (39,4%) ng / ml. Tenofoviirin maksimipitoisuudet havaittiin seerumissa 1 tunnin kuluessa paastoamisesta ja 2 tunnin kuluessa aterian yhteydessä. Tenofoviirin biologinen hyötyosuus tenofoviiridisoproksiilifumaraatista suun kautta paastonneilla potilailla oli noin 25%. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatista, jossa oli runsaasti rasvaa sisältävä ateria hyötyosuus, mikä nostaa tenofoviirin AUC -arvoa noin 40% ja Cmax -arvoa noin 14%. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin potilaille ensimmäisen kerran syömisen jälkeen, seerumin Cmax -mediaani vaihteli välillä 213 - 375 ng / ml. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin anto kevyen aterian yhteydessä ei kuitenkaan aiheuttanut merkittäviä vaikutuksia tenofoviirifarmakokinetiikkaan.

Jakelu

Laskimonsisäisen annon jälkeen tenofoviirin vakaan tilan tilavuuden arvioitiin olevan noin 800 ml / kg. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin oraalisen annon jälkeen tenofoviiri jakautuu useimpiin kudoksiin, ja pitoisuudet lisääntyvät munuaisissa, maksassa ja suoliston sisällössä (prekliiniset tutkimukset). Tenofoviirin pitoisuusalueella 0,01 - 25 mcg / ml sitoutuminen in vitro tenofoviiriplasmasta tai seerumin proteiinista oli alle 0,7%ja 7,2%.

Biotransformaatio

Opinnot in vitro todettiin, ettei tenofoviiridisoproksiilifumaraatti eikä tenofoviiri ole CYP450 -entsyymien substraatteja. Lisäksi huomattavasti suuremmilla pitoisuuksilla (noin 300 kertaa) kuin havaitut in vivo, tenofoviiri ei estänyt in vitro lääkeaineenvaihdunta, jota välittää yksi tärkeimmistä ihmisen CYP450 -isoformista, joka osallistuu lääkkeen biotransformaatioon (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 tai CYP1A1 / 2). Kun pitoisuudet olivat 100 μmol / l, tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla ei ollut vaikutusta CYP450 -isoformeihin, paitsi CYP1A1 / 2, jossa havaittiin lievää (6%) mutta tilastollisesti merkittävää CYP1A1 / substraatin metabolian hidastumista.2. Näiden tietojen perusteella kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja CYP450: n kautta metaboloituvien lääkkeiden välillä ovat epätodennäköisiä.

Eliminaatio

Tenofoviiri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattamalla että aktiivisella tubulaarisella kuljetusjärjestelmällä, ja noin 70-80% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan laskimonsisäisen annon jälkeen. Kokonaispuhdistuman arvioitiin olevan noin 230 ml. / Tunti / kg (noin 300 Munuaispuhdistuma arvioitiin noin 160 ml / tunti / kg (noin 210 ml / min), joka on suurempi kuin glomerulusten suodatusnopeus. aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä tekijä tenofoviirin eliminaatiossa. tenofoviirin terminaalinen puoliintumisaika on noin 12-18 tuntia.

Tutkimukset tunnistivat tenofoviirin aktiivisen tubulaarisen erityksen reitin, joka tulee proksimaalisiin tubulaarisiin soluihin ihmisen orgaanisten anionien kuljettajien 1 ja 3 kautta ja virtaa virtsaan monilääkeresistenttien proteiinien 4 (MRP 4) kautta.

Lineaarisuus / epälineaarisuus

Annosvälillä 75-600 mg tenofoviirin farmakokineettiset ominaisuudet eivät olleet riippuvaisia ​​tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annoksesta, eivätkä toistuvat annokset vaikuttaneet niihin.

Ikä

Farmakokineettisiä tutkimuksia vanhuksilla (yli 65 -vuotiailla) ei ole vielä tehty.

Seksi

Saatavilla olevat rajalliset tiedot tenofoviirin farmakokinetiikasta naisilla eivät viittaa merkittävään vaikutukseen sukupuoleen.

Etnisyys

Eri etnisten ryhmien farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu.

Pediatriset potilaat

HIV-1: Tenofoviirin vakaan tilan farmakokinetiikkaa analysoitiin kahdeksalla nuorella potilaalla (12-

Taulukko 9: Tenofoviirin keskimääräiset (± SD) farmakokineettiset parametrit suhteessa ikäryhmään lapsipotilailla

Annostus ja lääkemuoto 245 mg kalvopäällysteiset tabletit 12 tuumaa 6,5 mg / kg rakeet 2 - Cmax (mcg / ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13 AUCtau (mcg • h / ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06

Krooninen hepatiitti B: Vakaan tilan tenofoviirialtistus saavutettiin nuorilla potilailla (12-

Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole vielä tehty alle 2 -vuotiailla lapsilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Tenofoviirin farmakokineettiset parametrit määritettiin sen jälkeen, kun aikuisille annettiin kerta-annos tenofoviiridisoproksiilia 245 mg-40 ei-HIV- ja HBV-infektiota sairastavaa aikuispotilasta, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta (CrCl) (normaali munuaisten toiminta, kun CrCl> 80 ml). / min; keskimäärin CrCl = 50-79 ml / min; kohtalainen CrCl = 30-49 ml / min ja vaikea CrCl = 10-29 ml / min). Verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaisten toiminta, keskimääräinen pitoisuus (%CV) nousi 2 185 (12%) ng • h / ml: sta potilailla, joiden CrCl oli> 80 ml / min, 3064 (30%) ng • h / ml, 6009 ( 42%) ng • h / ml ja 15 985 (45%) ng • h / ml potilailla, joilla on lievä, kohtalainen ja vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Farmakokineettisiä malleja, jotka on kehitetty yksittäisannoksen farmakokineettisistä tiedoista ei-HIV- ja HBV-tartunnan saaneilla aikuisilla potilailla, joilla on erilainen munuaisten vajaatoiminta, käytettiin annossuositusten ja annosalueiden tekemiseen aikuisille, joilla on erilainen munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohta 4.2).

Aikuispotilaille, joiden laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on 30-49 ml / min, 20-29 ml / min tai 10-19 ml / min, suositellaan 132 mg: n, 65 mg: n ja 33: n annosta. Mg tenofoviiria disoproksiili (fumaraattina) rakeina kerran vuorokaudessa. Vaikka näiden annosten ei odoteta heijastavan tarkasti tenofoviirin farmakokineettistä profiilia potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, joita hoidetaan tenofoviiridisoproksiililla (fumaraattina) 245 mg kalvopäällysteisillä tableteilla, niiden oletetaan edustavan parasta hyötyä / riskiä munuaiset.

Henkilöt, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (loppuvaiheen munuaissairaus, ESRD) (CrCl

Tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei-hemodialyysipotilailla, joilla on kreatiniinipuhdistuma peritoneaalidialyysi tai muita dialyysimuotoja, ei ole tutkittu.

Tenofoviirin farmakokinetiikkaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla lapsipotilailla ei ole tutkittu. Tietoja annossuositusten antamisesta ei ole saatavilla (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).

245 mg: n kerta-annos tenofoviiridisoproksiilia annettiin ei-HIV- ja HBV-tartunnan saaneille aikuispotilaille, joilla oli eriasteinen maksan vajaatoiminta Child-Pugh-Turcotte (CPT) -luokituksen mukaisesti. Tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut merkittävästi maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä, mikä viittaa siihen, että näiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Cmax: n ja AUC0-?: N keskiarvo (% CV) tenofoviirin pitoisuus oli 223 (34,8%) ng / ml ja 2050 (50,8%) ng • h / ml vastaavissa normaaleissa koehenkilöissä, vastaavasti 289 (46,0%) ng / ml ja 2310 (43, 5%) ng • h / ml potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta ja 305 (24,8%) ng / ml ja 2740 (44,0%) ng • h / ml potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Ihmisillä ei-lisääntyvissä perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) tenofoviiridifosfaatin puoliintumisajan todettiin olevan noin 50 tuntia, kun taas fytohemagglutiniinilla stimuloitujen PBMC: iden puoliintumisajan havaittiin olevan noin 10 tuntia.

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliiniset tutkimukset farmakologinen turvallisuus Rotille, koirille ja apinoille tehdyillä toistuvan annoksen toksisuustutkimuksilla, jotka olivat samanlaisia ​​tai suurempia kuin kliinisellä altistuksella ja joilla on mahdollisesti kliinistä merkitystä, toistuvien annosten toksisuustutkimusten tulokset sisältävät munuais- ja luutoksisuuden sekä seerumin fosfaattipitoisuuden pienenemisen. Luutoksisuus todettiin osteomalasiaksi (apinoilla) ja luun mineraalitiheyden pienenemiseksi (rotilla ja koirilla). Rotilla ja nuorilla aikuisilla koirilla luutoksisuutta ilmeni altistuksilla, jotka olivat ≥ 5 -kertaisia ​​altistukseen pediatrisille tai aikuisille potilaille verrattuna; tartunnan saaneilla nuorilla apinoilla luutoksisuutta esiintyi hyvin suurilla altistuksilla ihonalaisen annon jälkeen (≥ 40 kertaa l "potilaan altistus). Rotilla ja apinoilla tehtyjen tutkimusten tulokset viittaavat aineeseen liittyvään fosfaatin imeytymisen vähenemiseen suolistossa ja mahdollisesti BMD: n toissijaiseen pienenemiseen.

Genotoksisuustutkimukset antoivat positiivisia testituloksia in vitro hiiren lymfoomassa epäselviä tuloksia yhdessä Ames -testissä käytetyistä kannoista ja heikosti positiivisia tuloksia USD -testissä rotan primaarisissa maksasoluissa. Se oli kuitenkin negatiivinen mutaatioiden indusoinnissa hiiren luuytimen mikrotumatestissä. in vivo.

Maksan vajaatoiminta

Solunsisäinen farmakokinetiikka

Suun kautta tehdyt karsinogeenisuustutkimukset rotilla ja hiirillä osoittivat, että pohjukaissuolen kasvaimia esiintyi harvoin erittäin suurina annoksina hiirillä. Näillä kasvaimilla ei todennäköisesti ole merkitystä ihmisille.

Rotilla ja kaneilla tehdyt lisääntymistoksisuustutkimukset eivät paljastaneet vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, raskauteen tai sikiön parametreihin. Kuitenkin peri- ja postnataalitoksisuustutkimuksissa tenofoviiridisoproksiilifumaraatti heikensi elinkykyä ja pennun painoa äidin toksisilla annoksilla.

Vaikuttava aine tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja sen tärkeimmät muuntumistuotteet säilyvät ympäristössä.

06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT

06.1 Apuaineet

Etyyliselluloosa (E462)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Mannitoli (E421)

Piidioksidi (E551)

06.2 Yhteensopimattomuus

Ei oleellinen.

06.3 Voimassaoloaika

3 vuotta.

06.4 Säilytys

Säilytä alle 25 ° C.

06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö

HDPE (HDPE) -pullo, jossa lapsiturvallinen polypropyleenisuljin, sisältää 60 g rakeita ja mittakupin.

06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Iso -Britannia

08.0 MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/01/200/003

035565035

09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 5. helmikuuta 2002

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 14. joulukuuta 2011

10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

05/2015

11.0 RADIOHUOLLOJEN TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIAA

12.0 RADIOHUOLLOILLE LISÄTIETOJA OHJEISTA ALKUPERÄISEEN VALMISTELUUN JA LAADUNVALVONTAAN