Vaikuttavat aineet: sitagliptiini
Xelevia 50 mg kalvopäällysteiset tabletit
Xelevia -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauksiin:- Xelevia 25 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Xelevia 50 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Xelevia 100 mg kalvopäällysteiset tabletit
Miksi Xeleviaa käytetään? Mitä varten se on?
Xelevia sisältää vaikuttavana aineena sitagliptiinia, joka kuuluu dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -inhibiittorien lääkeryhmään, joka alentaa verensokeria tyypin 2 diabetesta sairastavilla aikuispotilailla.
Tämä lääke auttaa lisäämään aterian jälkeen tuotetun insuliinin määrää ja vähentää kehon tuottaman sokerin määrää.
Lääkärisi on määrännyt tämän lääkkeen alentamaan verensokeritasoa, joka on liian korkea tyypin 2 diabeteksen vuoksi. , joita saatat jo käyttää diabeteksesi hoitoon yhdessä ruokavalion ja liikuntaohjelman kanssa.
Mikä on tyypin 2 diabetes?
Tyypin 2 diabetes on sairaus, jossa keho ei tuota riittävästi insuliinia ja kehon tuottama insuliini ei toimi niin hyvin kuin pitäisi. Kun näin tapahtuu, sokeri (glukoosi) kerääntyy vereen. Tämä voi johtaa vakaviin lääketieteellisiin ongelmiin, kuten sydänsairauksiin, munuaissairauksiin, sokeuteen ja amputaatioihin.
Vasta -aiheet Kun Xeleviaa ei tule käyttää
Älä ota Xeleviaa
- jos olet allerginen sitagliptiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Xeleviaa
Xelevia -hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu haiman tulehdustapauksia (haimatulehdus).
Kerro lääkärillesi, jos sinulla on tai on ollut:
- haimasairaus (kuten haimatulehdus)
- sappikivet, alkoholiriippuvuus tai erittäin korkea triglyseridipitoisuus (eräs rasva) veressä. Nämä sairaudet voivat lisätä riskiä sairastua haimatulehdukseen
- tyypin 1 diabetes
- diabeettinen ketoasidoosi (diabeteksen komplikaatio, johon liittyy korkea verensokeri, nopea laihtuminen, pahoinvointi tai oksentelu)
- aiemmat tai nykyiset munuaisongelmat
- allerginen reaktio Xelevialle.
Tämä lääke ei todennäköisesti aiheuta alhaista verensokeria (hypoglykemiaa), koska se ei toimi, kun verensokerisi on alhainen. Kuitenkin, kun tätä lääkettä käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, sitä voi esiintyä (hypoglykemia). Lääkäri saattaa pienentää sulfonyyliurean tai insuliinin annosta.
Lapset ja nuoret
Lapset ja alle 18 -vuotiaat nuoret eivät saa käyttää tätä lääkettä. Ei tiedetä, onko tämän lääkkeen käyttö turvallista ja tehokasta lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Xelevian vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.
Kerro erityisesti lääkärillesi, jos käytät digoksiinia (lääke, jota käytetään epäsäännöllisen sydämenlyönnin ja muiden sydänongelmien hoitoon). Veren digoksiinipitoisuus on ehkä tarkistettava, jos se otetaan Xelevian kanssa.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä. Älä käytä tätä lääkettä raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyykö tämä lääke rintamaitoon. Älä käytä tätä lääkettä, jos imetät tai epäilet tarvitsevasi imettää.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Tällä lääkkeellä ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Huimausta ja uneliaisuutta on kuitenkin raportoitu, mikä voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Tämän lääkkeen ottaminen yhdessä muiden sulfonyyliurea -nimisten lääkkeiden tai insuliinin kanssa voi aiheuttaa hypoglykemiaa, joka voi vaikuttaa ajokykyyn, koneiden käyttökykyyn tai työskentelyyn ilman suojaesteitä.
Annos, menetelmä ja antotapa Xelevian käyttö: Annostus
Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Tavanomainen suositeltu annos on:
- yksi 100 mg kalvopäällysteinen tabletti
- kerran päivässä
- suun kautta
Jos sinulla on munuaisongelmia, lääkäri voi määrätä pienempiä annoksia (kuten 25 mg tai 50 mg).
Voit ottaa tämän lääkkeen ruoan ja juoman kanssa tai ilman.
Lääkäri voi määrätä tämän lääkkeen yksinään tai yhdessä muiden verensokeria alentavien lääkkeiden kanssa.
Ruokavalio ja liikunta voivat auttaa kehoasi käyttämään verensokeria paremmin. On tärkeää jatkaa lääkärisi suosittelemaa ruokavalio- ja harjoitusohjelmaa Xelevia -hoidon aikana.
Jos unohdat ottaa Xeleviaa
Jos unohdat annoksen, ota se heti kun muistat sen. Jos et muista ennen kuin seuraava annos on erossa, jätä unohtunut annos väliin ja jatka normaalilla annoksella.
Älä ota kaksinkertaista annosta tätä lääkettä.
Jos lopetat Xelevian käytön
Jatka tämän lääkkeen käyttöä niin kauan kuin lääkäri on määrännyt, jotta voit jatkaa verensokeritasosi seurantaa. Älä lopeta tämän lääkkeen käyttöä keskustelematta ensin lääkärisi kanssa.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Xeleviaa?
Jos otat enemmän kuin lääke on määrännyt, ota heti yhteys lääkäriisi.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Xelevian sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
LOPETA Xelevian käyttö ja ota heti yhteys lääkäriin, jos huomaat jonkin seuraavista vakavista haittavaikutuksista:
- Vaikea ja jatkuva vatsakipu (vatsa -alue), joka voi ulottua selkään pahoinvoinnin ja oksentelun kanssa tai ilman, koska nämä voivat olla merkkejä haiman tulehduksesta (haimatulehdus).
Jos sinulla on vaikea allerginen reaktio (esiintymistiheys tuntematon), mukaan lukien ihottuma, nokkosihottuma, rakkulat iholla / kuoriva iho ja kasvojen, huulten, kielen ja kurkun turvotus, joka voi aiheuttaa hengitys- tai nielemisvaikeuksia, lopeta tämän lääkkeen käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi. Lääkärisi voi määrätä lääkkeen allergisen reaktion hoitoon ja toisen lääkkeen diabetekseesi.
Jotkut potilaat ovat kokeneet seuraavia haittavaikutuksia sitagliptiinin lisäämisen jälkeen metformiiniin:
- Yleinen (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä): alhainen verensokeri, pahoinvointi, ilmavaivat, oksentelu
- Melko harvinaiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta): vatsakipu, ripuli, ummetus, uneliaisuus
Jotkut potilaat ovat raportoineet erityyppisiä vatsakipuja, kun he aloittivat sitagliptiinin ja metformiinin samanaikaisen käytön osana yhdistelmähoitoa (yleisyys on yleinen).
Joillakin potilailla on esiintynyt seuraavia haittavaikutuksia, kun he ovat käyttäneet sitagliptiinia yhdessä sulfonyyliurean ja metformiinin kanssa:
- Hyvin yleinen (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä): matala verensokeri
- Yleinen: ummetus
Jotkut potilaat ovat kokeneet seuraavia haittavaikutuksia sitagliptiinin ja pioglitatsonin käytön aikana:
- Yleinen: ilmavaivat, käsien tai jalkojen turvotus
Joillakin potilailla on esiintynyt seuraavia haittavaikutuksia, kun he ovat käyttäneet sitagliptiinia yhdessä pioglitatsonin ja metformiinin kanssa:
- Yleinen: käsien tai jalkojen turvotus
Joillakin potilailla on esiintynyt seuraavia haittavaikutuksia, kun he ovat käyttäneet sitagliptiiniä yhdessä insuliinin kanssa (metformiinin kanssa tai ilman):
- Yleinen: flunssa
- Melko harvinainen: suun kuivuminen
Joillakin potilailla on esiintynyt seuraavia haittavaikutuksia, kun he ovat ottaneet sitagliptiinia yksinään kliinisissä tutkimuksissa tai hyväksynnän jälkeisessä käytössä ja / tai muiden diabeteslääkkeiden kanssa:
- Yleiset: alhainen verensokeri, päänsärky, ylähengitystieinfektio, vuotava tai tukkoinen nenä ja kurkkukipu, nivelrikko, käsivarsien tai jalkojen kipu
- Melko harvinainen: huimaus, ummetus, kutina
- Esiintymistiheys tuntematon: munuaisongelmat (joskus dialyysihoito), oksentelu, nivelkipu, lihaskipu, selkäkipu, interstitiaalinen keuhkosairaus
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä koskee myös kaikkia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. antaa lisätietoja tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä läpipainopakkauksessa ja kotelossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän "EXP" jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Muita tietoja
Mitä Xelevia sisältää
- Vaikuttava aine on sitagliptiini. Yksi kalvopäällysteinen tabletti (tabletti) sisältää sitagliptiinifosfaattimonohydraattia, joka vastaa 50 mg sitagliptiinia.
- Muut aineet ovat: tabletin ytimessä: mikrokiteinen selluloosa (E460), vedetön kalsiumvetyfosfaatti (E341), kroskarmelloosinatrium (E468), magnesiumstearaatti (E470b) ja natriumstearyylifumaraatti. Tabletin päällyste sisältää: poly (vinyylialkoholi), makrogoli 3350, talkki (E553b), titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172) ja keltainen rautaoksidi (E172).
Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkaus
Pyöreä, vaaleanbeige kalvopäällysteinen tabletti, jossa "112" toisella puolella.
Läpinäkymättömät läpipainopakkaukset (PVC / PE / PVDC ja alumiini).
Pakkaus, jossa 14, 28, 30, 56, 84, 90 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia ja 50 x 1 kalvopäällysteistä tablettia perforoiduissa yksikköannospakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016.Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
XELEVIA 50 MG TABLETTI, PÄÄLLYTETTY KALVOLLA
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi tabletti sisältää sitagliptiinifosfaattimonohydraattia, joka vastaa 50 mg sitagliptiinia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).
Pyöreä, vaaleanbeige kalvopäällysteinen tabletti, jossa "112" toisella puolella.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuispotilaille Xelevia on tarkoitettu parantamaan verensokeria:
monoterapiassa
• potilailla, joiden hoitotasapaino on riittämätön pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla ja joille metformiini ei sovi vasta -aiheiden tai intoleranssin vuoksi.
yhdistelmähoidossa yhdessä
• metformiinia, kun ruokavalio ja liikunta yhdessä metformiinin kanssa eivät yksinään takaa riittävää verensokerin hallintaa.
• sulfonyyliurea, kun ruokavalio ja liikunta sekä sulfonyyliurean suurin sallittu annos eivät yksinään takaa riittävää verensokerin hallintaa ja kun metformiini ei sovellu vasta -aiheiden tai intoleranssin vuoksi.
• peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori (PPARa) -agonisti (esim. Tiatsolidiinidioni), kun PPAR-agonistin käyttö on tarkoituksenmukaista ja kun ruokavalio ja liikunta sekä PPAR-agonisti? yksinään ne eivät takaa riittävää verensokerin säätelyä.
kolminkertaisessa oraalisessa hoidossa yhdessä
• sulfonyyliurea ja metformiini, kun ruokavalio ja liikunta sekä näiden lääkkeiden kaksoishoito eivät takaa riittävää verensokerin hallintaa.
• PPAR -agonisti? ja metformiinia, kun PPAR -agonistin käyttö on tarkoituksenmukaista ja kun ruokavalio ja liikunta sekä näiden lääkkeiden kaksoishoito eivät takaa riittävää verensokerin hallintaa.
Xelevia on myös tarkoitettu insuliinin lisähoitoon (metformiinin kanssa tai ilman), kun ruokavalio ja liikunta sekä vakaa insuliiniannos eivät takaa riittävää verensokerin hallintaa.
04.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Annos on 100 mg sitagliptiinia kerran vuorokaudessa. Kun sitä käytetään yhdessä metformiinin ja / tai PPAR -agonistin kanssa, metformiinin ja / tai PPAR -agonistin annos on säilytettävä ja Xeleviaa on annettava samanaikaisesti.
Kun Xeleviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, pienempää sulfonyyliurean tai insuliinin annosta voidaan harkita hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. Kohta 4.4).
Jos Xelevia -annos jää väliin, se tulee ottaa heti, kun potilas muistaa sen.
Kaksinkertaista annosta ei pidä ottaa samana päivänä.
Erityisryhmät
Munuaisvaurio
Kun harkitaan sitagliptiinin käyttöä yhdessä toisen diabeteslääkkeen kanssa, käyttötapa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on tarkistettava.
Potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] ≥ 50 ml / min), annosta ei tarvitse muuttaa.
Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CrCl ≥ 30 -
Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl -hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi, Xelevia -annos on 25 mg kerran vuorokaudessa.Hoito voidaan antaa riippumatta dialyysin ajoituksesta.
Koska annosta muutetaan munuaistoiminnan perusteella, munuaisten toiminnan arviointia suositellaan ennen Xelevia -hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen.
Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Xeleviaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja varovaisuutta on noudatettava (ks. Kohta 5.2).
Koska sitagliptiini eliminoituu kuitenkin pääasiassa munuaisten kautta, vaikean maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
Eläkeläiset
Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella.
Pediatriset potilaat
Sitagliptiinin turvallisuus ja teho lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Xelevia voidaan ottaa aterioiden kanssa tai ilman.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. Kohdat 4.4 ja 4.8).
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yleisyys
Xeleviaa ei tule käyttää tyypin I diabetesta sairastaville potilaille tai diabeettisen ketoasidoosin hoitoon.
Akuutti haimatulehdus
Dipeptidyylipeptidaasi 4 (DPP-4) -inhibiittorien käyttöön on liittynyt riski sairastua akuuttiin haimatulehdukseen. Potilaille on kerrottava akuutin haimatulehduksen tyypillisestä oireesta: vaikea, jatkuva vatsakipu. Haimatulehduksen häviäminen on havaittu. Lopettamisen jälkeen. sitagliptiinihoidosta (tukihoidon kanssa tai ilman), mutta erittäin harvinaisissa tapauksissa on raportoitu nekroottista tai verenvuotoa aiheuttavaa haimatulehdusta ja / tai kuolemaa. Jos haimatulehdusta epäillään, Xelevia -hoito ja muut mahdollisesti epäiltyt lääkkeet on lopetettava; jos akuutin haimatulehduksen diagnoosi vahvistuu, Xelevia -hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on ollut haimatulehdus.
Hypoglykemia, kun sitä käytetään yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Xeleviaa käytettiin monoterapiana ja osana yhdistelmähoitoa sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden ei tiedetä aiheuttavan hypoglykemiaa (esim. Metformiini ja / tai PPAR -agonisti?), Sitagliptiinilla raportoitu hypoglykemian ilmaantuvuus oli samanlainen kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Hypoglykemiaa on havaittu käytettäessä sitagliptiiniä yhdessä insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa. Siksi pienempää sulfonyyliurean tai insuliinin annosta voidaan harkita hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. Kohta 4.2).
Munuaisvaurio
Sitagliptiini erittyy munuaisten kautta. Jotta sitagliptiinipitoisuudet plasmassa saisivat samankaltaisia kuin potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, pienempiä annoksia suositellaan potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, sekä potilaille, joilla on ESRD ja jotka tarvitsevat hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2).
Kun harkitaan sitagliptiinin käyttöä yhdessä toisen diabeteslääkkeen kanssa, käyttötapa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on tarkistettava.
Yliherkkyysreaktiot
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla. Näitä reaktioita ovat anafylaksia, angioedeema ja ihon kuorintahäiriöt, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä. Näiden reaktioiden ilmaantuminen tapahtui ensimmäisen 3 kuukauden aikana hoidon aloittamisesta, ja jotkut raportit ilmenivät ensimmäisen annoksen jälkeen.
Jos epäillään yliherkkyysreaktiota, Xelevia -hoito on lopetettava. Tapahtuman muita mahdollisia syitä on tutkittava ja diabeetikon vaihtoehtoinen hoito aloitettava.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset sitagliptiiniin
Alla kuvatut kliiniset tiedot viittaavat siihen, että kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten riski samanaikaisesti annettujen lääkkeiden kanssa on rajallinen.
Koulutus in vitro osoitti, että tärkein entsyymi, joka on vastuussa sitagliptiinin vähäisestä metaboliasta, on CYP3A4, johon osallistuu CYP2C8. Potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, metabolialla, mukaan lukien CYP3A4, on rajallinen rooli sitagliptiinin puhdistumassa. Aineenvaihdunnalla voi olla tärkeämpi rooli sitagliptiinin eliminaatiossa vaikean munuaisten vajaatoiminnan tai loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) yhteydessä. Tästä syystä on mahdollista, että voimakkaat CYP3A4 -estäjät (esim. Ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) voivat muuttaa sitagliptiinin farmakokinetiikka potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai ESRD Vahvojen CYP3A4 -estäjien vaikutuksia munuaisten vajaatoimintaan ei ole osoitettu kliinisessä tutkimuksessa.
Kuljetustutkimukset in vitro osoitti, että sitagliptiini on p-glykoproteiinin e
orgaanisten anionien kuljettajalle 3 (OAT3). Sitagliptiinin OAT3-välitteinen kuljetus estyi in vitro probenesidiä, vaikka kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten riskiä pidetään rajallisena. OAT3 -estäjien samanaikaista käyttöä ei ole arvioitu in vivo.
Metformiini: Useiden 1000 mg metformiiniannosten samanaikainen käyttö sitagliptiinin kanssa 50 mg kahdesti vuorokaudessa ei muuttanut merkittävästi sitagliptiinin farmakokinetiikkaa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Syklosporiini: Suoritettiin tutkimus, jossa arvioitiin siklosporiinin, voimakkaan p-glykoproteiinin estäjän, vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan. 100 mg sitagliptiinin kerta-annoksen ja 600 mg: n kerta-annoksen syklosporiinin samanaikainen anto on lisännyt AUC: tä ja Sitagliptiinin Cmax noin 29% ja 68% .Sitagliptiinin farmakokinetiikan muutoksia ei pidetty kliinisesti merkityksellisinä. Sitagliptiinin munuaispuhdistuma ei muuttunut merkittävästi, joten yhteisvaikutuksia ei odoteta. Merkitystä muiden p-glykoproteiinin estäjien kanssa.
Sitagliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Digoksiini: Sitagliptiinilla oli rajallinen vaikutus plasman digoksiinipitoisuuksiin. Kun 0,25 mg digoksiinia annettiin samanaikaisesti 100 mg sitagliptiinin kanssa päivittäin 10 päivän ajan, digoksiinin AUC -arvo plasmassa nousi keskimäärin 11%ja plasman Cmax -arvo nousi keskimäärin 18%.Digoksiinin annoksen muuttamista ei suositella. Digoksiinin toksisuutta on kuitenkin seurattava potilailla, joilla on digoksiinitoksisuuden riski, kun sitagliptiinia ja digoksiinia annetaan samanaikaisesti.
Tiedot in vitro viittaavat siihen, että sitagliptiini ei estä tai indusoi CYP450 -isoentsyymejä. Kliinisissä tutkimuksissa sitagliptiini ei muuttanut merkittävästi metformiinin, glyburidin, simvastatiinin, rosiglitatsonin, varfariinin tai suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaa. in vivo alhainen taipumus aiheuttaa vuorovaikutusta CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9 -substraattien ja orgaanisen kationin kuljettajan (OCT) kanssa. Sitagliptiini voi olla heikko p-glykoproteiinin estäjä in vivo.
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Sitagliptiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta suurilla annoksilla (ks. Kohta 5.3) Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Ihmistietojen puutteen vuoksi Xeleviaa ei tule käyttää raskauden aikana.
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyykö sitagliptiini äidinmaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että sitagliptiini erittyy äidinmaitoon. Xeleviaa ei tule käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Eläinkokeet eivät viittaa sitagliptiinihoidon vaikutukseen miesten ja naisten hedelmällisyyteen. Inhimilliset tiedot puuttuvat.
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Xelevia -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Ajettaessa tai käytettäessä koneita on kuitenkin pidettävä mielessä, että huimausta ja uneliaisuutta on raportoitu.
Lisäksi, kun Xeleviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, potilaita on informoitava hypoglykemian riskistä.
04.8 Haittavaikutukset
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien haimatulehdus ja yliherkkyysreaktiot, on raportoitu.
Hypoglykemiaa on raportoitu sulfonyyliurean (4,7%-13,8%) ja insuliinin (9,6%) yhteydessä (ks. Kohta 4.4).
Taulukko haittavaikutuksista
Haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 1) elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,
Taulukko 1. Haittavaikutusten esiintymistiheys, joka havaittiin lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä sitagliptiini-tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen
* Haittavaikutukset, jotka on havaittu markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.
† Katso kohta 4.4.
‡ Katso alempaa TECOS -sydän- ja verisuoniturvallisuustutkimus.
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Edellä kuvattujen lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten lisäksi haittavaikutuksia, jotka raportoitiin syy-yhteydestä lääkevalmisteeseen riippumatta ja joita esiintyi vähintään 5%: ssa tapauksista ja yleisimmin sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla, olivat ylähengitystieinfektio ja nenänielun tulehdus. Muita haittavaikutuksia raportoitiin syy -yhteydestä lääkkeeseen riippumatta, joita esiintyi yleisemmin sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla (joka ei saavuttanut 5%: n tasoa, mutta joita esiintyi> 0,5% enemmän sitagliptiinilla verrattuna kontrolliryhmään) ) sisälsi nivelrikkoa ja raajojen kipua.
Joitakin haittavaikutuksia havaittiin useammin sitagliptiinin yhdistelmätutkimuksissa muiden diabeteslääkkeiden kanssa kuin sitagliptiinin monoterapiatutkimuksissa. Näitä olivat hypoglykemia (hyvin yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), influenssa (yleinen insuliinin kanssa (yhdessä tai ilman) metformiini)), pahoinvointi ja oksentelu (yleinen metformiinin kanssa), ilmavaivat (yleinen metformiinin tai pioglitatsonin kanssa), ummetus (yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), perifeerinen turvotus (yleinen pioglitatsonin tai pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmän kanssa) uneliaisuus ripuli (melko harvinainen metformiinin kanssa) ja suun kuivuminen (melko harvinainen insuliinin kanssa (metformiinin kanssa tai ilman)).
TECOS -sydän- ja verisuoniturvallisuustutkimus
Sitagliptiini (TECOS) -tutkimukseen, jossa arvioitiin sydän- ja verisuonituloksia, osallistui 7332 potilasta, joita hoidettiin sitagliptiinilla, 100 mg vuorokaudessa (tai 50 mg päivässä, jos lähtötilanteen eGFR oli ≥ 30 ja 2) ja 7339 potilasta, jotka saivat lumelääkettä aikomusväestössä. -kohdella. Molemmat hoidot lisättiin hoitoon, jota yleensä käytettiin HbA1c- ja CV -riskitekijöiden alueellisten standardiarvojen saavuttamiseen.
Hoitoaikana olevassa populaatiossa potilailla, jotka käyttivät lähtötilanteessa insuliinia ja / tai sulfonyyliureaa, vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus oli 2,7% sitagliptiinihoitoa saaneilla ja 2,5% lumelääkettä saaneilla potilailla; potilailla, jotka eivät käyttäneet insuliinia ja / tai perussulfonyyliurean, vakavan hypoglykemian ilmaantuvuus oli 1,0% sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla ja 0,7% lumelääkettä saaneilla potilailla. Haimatulehdusdiagnoosien ilmaantuvuus oli sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla 0,3% ja lumelääkettä saaneilla potilailla 0,2%.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -riskisuhteen jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Italian lääkeviraston kautta. , verkkosivusto: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Yliannostus
Terveillä koehenkilöillä tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa annettiin yksittäisiä sitagliptiiniannoksia aina 800 mg asti. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin minimaalista QTc -ajan nousua, jota ei pidetty kliinisesti merkittävänä, kun sitagliptiiniannos oli 800 mg. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole kokemusta yli 800 mg: n annoksista. Annoksesta riippuvaisia haittavaikutuksia ei havaittu vaiheen I moniannoksisissa tutkimuksissa, joissa sitagliptiiniannokset olivat enintään 600 mg vuorokaudessa enintään 10 vuorokauden ajan ja 400 mg vuorokaudessa enintään 28 päivän ajan.
Yliannostustapauksissa on järkevää käyttää yleisiä tukitoimenpiteitä, esim. Poistaa imettämätön aine ruoansulatuskanavasta, käyttää kliinistä seurantaa (mukaan lukien EKG) ja aloittaa tarvittaessa tukihoito.
Sitagliptiinin dialysoituvuus on vaatimaton. Kliinisissä tutkimuksissa noin 13,5% annoksesta poistettiin 3-4 tunnin hemodialyysin aikana. Pitkäaikaista hemodialyysiä voidaan harkita, jos se katsotaan kliinisesti aiheelliseksi.Sitagliptiinin dialysoituvuus peritoneaalidialyysin kanssa ei ole tiedossa.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, dipeptidyylipeptidaasi 4: n (DPP-4) estäjät.
ATC -koodi: A10BH01.
Toimintamekanismi
Xelevia kuuluu suun kautta otettaviin verenpainetta alentaviin lääkkeisiin, joita kutsutaan dipeptidyylipeptidaasi 4: n (DPP-4) estäjiksi. Tämän lääkevalmisteen avulla havaittu verensokeritasapainon paraneminen voi johtua "aktiivisten inkretiinipitoisuuksien noususta. Incretiinit, hormonit, jotka sisältävät glukagonin kaltaista peptidi-1: tä (GLP-1) ja glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä", ovat vapautuu suolistosta päivän aikana, ja niiden taso kasvaa aterioiden yhteydessä. Incretiinit ovat osa endogeenistä järjestelmää, joka osallistuu glukoosin homeostaasin fysiologiseen säätelyyn. Kun verensokeri on normaali tai kohonnut, GLP-1 ja GIP lisäävät haiman beetasolujen insuliinin synteesiä ja vapautumista solunsisäisten signalointireittien kautta. Mukaan lukien syklinen AMP. Hoidon GLP-1- tai DPP-4-estäjillä tyypin 2 diabeteksen eläinmalleissa on osoitettu parantavan beetasoluvastetta glukoosille ja stimuloivan insuliinin biosynteesiä ja vapautumista. Korkeammilla insuliinitasoilla glukoosin imeytyminen kudoksiin lisääntyy. GLP-1 vähentää myös haiman alfa-solujen glukagonin eritystä. Pienemmät glukagonipitoisuudet yhdessä korkeampien insuliinitasojen kanssa vähentävät glukoosin tuotantoa maksassa, mikä johtaa veren laskuun GLP-1: n ja GIP: n vaikutukset ovat glukoosiriippuvaisia, joten kun verensokeri on alhainen, insuliinin vapautumista ja glukagonin erityksen tukahduttamista ei havaita. Sekä GLP-1: n että GIP: n insuliinin vapautumisen stimulaatio kasvaa, kun glukoosi nousee Lisäksi GLP-1 ei vaikuta glukagonin normaaliin vasteeseen hypoglykemiaan. GLP-1: n ja GIP: n aktiivisuutta rajoittaa DPP-4-entsyymi, joka hydrolysoi inkretiinit nopeasti inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Sitagliptiini estää inkretiinien hydrolyysin DPP-4: n vaikutuksesta, mikä lisää GLP-1: n ja GIP: n aktiivisten muotojen pitoisuuksia plasmassa. Aktiivisten inkretiinipitoisuuksien lisääminen sitagliptiini lisää insuliinin vapautumista ja laskee glukagonipitoisuuksia glukoosityyppisesti. diabetes, johon liittyy hyperglykemia, nämä insuliini- ja glukagonipitoisuuksien muutokset johtavat A1c -hemoglobiinin (HbA1c) laskuun ja paasto- ja verensokeripitoisuuksien laskuun. prandiumin jälkeen. Sitagliptiinin glukoosiriippuvainen mekanismi on erilainen kuin sulfonyyliureoiden mekanismi, joka lisää insuliinin eritystä, vaikka glukoosipitoisuus on alhainen ja voi johtaa hypoglykemiaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja normaaleilla potilailla. DPP-4-entsyymi eikä estä läheisesti sukua olevien DPP-8- tai DPP-9-entsyymien aktiivisuutta terapeuttisina pitoisuuksina.
Kaksipäiväisessä tutkimuksessa, jossa oli terveitä henkilöitä, pelkkä sitagliptiini lisäsi aktiivisia GLP-1-pitoisuuksia, kun taas metformiini yksinään lisäsi aktiivisia ja kokonais-GLP-1-pitoisuuksia samalla tavalla. Sitagliptiinin ja metformiinin samanaikainen käyttö vaikutti additiivisesti aktiivisiin GLP-1-pitoisuuksiin. Sitagliptiini, mutta ei metformiini, nosti aktiivisen GIP -pitoisuuden.
Kliininen teho ja turvallisuus
Kaiken kaikkiaan sitagliptiini paransi verensokerin hallintaa, kun sitä annettiin monoterapiana tai yhdistelmähoitona (ks. Taulukko 2).
Kahdessa tutkimuksessa arvioitiin pelkästään sitagliptiinin tehoa ja turvallisuutta. Sitagliptiini-monoterapia (100 mg kerran vuorokaudessa) paransi merkittävästi HbA1c-, plasman glukoosipitoisuutta (FPG) ja 2 tunnin aterian jälkeistä glukoosia (2 tunnin PPG) verrattuna plaseboon verrattuna kahdessa tutkimuksessa, joista toinen kesti 18 viikkoa ja toinen 24 viikkoa. Paranemista havaittiin beetasolujen toiminnan sijaismarkkereissa, mukaan lukien HOMA-a (homeostaasimallin arviointi-?), Proinsuliini / insuliinisuhde ja beetasoluvasteen mittaukset aterian siedettävyystestissä, jossa otettiin usein näytteitä. Sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla havaittu hypoglykemia oli samanlainen kuin lumelääke. Kahdessa tutkimuksessa ruumiinpaino ei noussut lähtötilanteesta sitagliptiinihoidolla verrattuna lievään laskuun plasebohoitoa saaneilla potilailla.
Sitagliptiini 100 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan merkittäviä glukoosiparametrien parannuksia lumelääkkeeseen verrattuna kahdessa 24 viikkoa kestäneessä lisätutkimuksessa sitagliptiinista, yhdessä yhdistelmänä metformiinin kanssa ja toisen kanssa pioglitatsonin kanssa. Painon muutos lähtötilanteesta oli samanlainen sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen. Näissä tutkimuksissa havaittiin "samanlainen" hypoglykemian ilmaantuvuus sitagliptiinilla tai lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla.
24 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus suunniteltiin arvioimaan sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta pelkästään glimepiridiin tai glimepiridiin yhdistettynä metformiinin kanssa.Sitagliptiinin tai glimepiridin yksin tai glimepiridin ja metformiinin kanssa lisääminen glykeemisten parametrien parannukset. Sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla oli lievä painonnousu verrattuna lumelääkettä saaneisiin.
26 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus suunniteltiin arvioimaan sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) teho ja turvallisuus pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmään lisättäessä. Sitagliptiinin lisääminen pioglitatsoniin ja metformiiniin paransi merkittävästi glykeemisia parametrejä. Kehon painon muutos lähtötilanteesta oli samanlainen sitagliptiinilla ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla. Hypoglykemian ilmaantuvuus oli samanlainen myös lumelääkettä saaneilla potilailla potilaille, joita hoidettiin sitagliptiinilla tai lumelääkkeellä.
24 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu tutkimus suunniteltiin arvioimaan sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta, kun se lisättiin insuliiniin (vakaana annoksena vähintään 10 viikon ajan) metformiinin kanssa tai ilman (vähintään 1500 mg).) Potilailla, jotka käyttivät esisekoitettua insuliinia, keskimääräinen vuorokausiannos oli 70,9 U / vrk Potilailla, jotka saivat esisekoitettua (keskivaikutteista / pitkävaikutteista) insuliinia, keskimääräinen vuorokausiannos oli 44,3 U / vrk. Sitagliptiinin lisääminen insuliiniin paransi merkittävästi glykeemisiä parametreja. Kummassakaan ryhmässä paino ei muuttunut merkittävästi lähtötilanteesta.
Sitagliptiini 50 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä metformiinin kanssa (500 mg tai 1000 mg kahdesti vuorokaudessa) paransi merkittävästi glykeemisia parametrejä 24 viikon kestäneessä lumelääkekontrolloidussa yhdistelmähoidon tekijätutkimuksessa jokaisen monoterapian yhteydessä. sitagliptiinin ja metformiinin yhdistelmällä oli samanlainen kuin pelkällä metformiinilla tai lumelääkkeellä; muutoksia sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla ei havaittu lähtötasosta. Hypoglykemian ilmaantuvuus oli samanlainen hoitoryhmien välillä.
Taulukko 2: HbA1c-tulokset lumelääkekontrolloiduissa monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksissa *
* Kaikki hoidetut potilasryhmät (aikomus-hoito-analyysi).
† Pienimmän neliösumman keskiarvot on mukautettu aiempaan hypoglykeemiseen hoitoon ja lähtöarvoon.
‡ s
§ HbA1c (%) 18. viikolla.
HbA1c (%) 24. viikolla.
# HbA1c (%) 26. viikolla.
¶ Pienimmät neliöt tarkoittaa metformiinin käyttöä vierailulla 1 (kyllä / ei), insuliinin käyttöä vierailulla 1 [esisekoitettu verrattuna esisekoitamattomaan (keskivaikutteinen tai pitkävaikutteinen)] ja perustasoa. Kerros (käyttö metformiini ja insuliini) eivät olleet merkittäviä (p> 0,10).
24 viikkoa kestävä aktiivisesti kontrolloitu tutkimus (metformiini) suunniteltiin arvioimaan sitagliptiinin 100 mg: n tehoa ja turvallisuutta kerran vuorokaudessa (N = 528) verrattuna metformiiniin (N = 522) potilailla, joilla ei ollut riittävästi sokeritasapainoa ruokavalion ja jotka eivät olleet antihyperglykeemisessä hoidossa (ilman hoitoa vähintään 4 kuukautta) .Metformiinin keskimääräinen annos oli noin 1900 mg vuorokaudessa. -0,57% metformiinilla (analyysi protokollan mukaan) Sitagliptiinihoitoa saaneiden potilaiden lääkkeeseen liittyvien ruoansulatuskanavan haittavaikutusten yleinen ilmaantuvuus oli 2,7% verrattuna 12,6%: iin metformiinia saaneilla potilailla. Hypoglykemian ilmaantuvuus ei ollut merkittävästi erilainen hoitoryhmien välillä (sitagliptiini, 1,3%; metformiini, 1,9%). Kehon paino laski lähtötilanteesta molemmissa ryhmissä (sitagliptiini, -0,6 kg; metformiini -1,9 kg).
Tutkimuksessa, jossa verrattiin sitagliptiinin 100 mg kerran vuorokaudessa tai glipitsidin (sulfonyyliurean) lisäämisen tehoa ja turvallisuutta potilailla, joiden glukoositasapaino ei ollut riittävä metformiinimonoterapialla, sitagliptiini oli samanlainen kuin glipitsidi HbA1c -arvon alentamisessa. Vertailuryhmässä käytetty keskimääräinen glipitsidiannos oli 10 mg / vrk, ja noin 40% potilaista tarvitsi ≤ 5 mg / vrk glipitsidiannoksen koko tutkimuksen ajan. Sitagliptiiniryhmän potilailla tehtiin kuitenkin enemmän hoidon keskeytyksiä tehon puutteen vuoksi kuin glipitsidiryhmässä. Sitagliptiinilla hoidetuilla potilailla paino laski merkittävästi lähtötilanteesta verrattuna glipitsidihoitoa saaneilla potilailla tapahtuneeseen merkittävään painonnousuun (-1,5 vs +1,1 kg). Tässä tutkimuksessa proinsuliini / insuliinisuhde, insuliinin synteesin ja vapautumisen tehokkuuden merkki, parani sitagliptiinilla ja paheni glipitsidihoidon aikana. Hypoglykemian ilmaantuvuus sitagliptiiniryhmässä (4,9%) oli huomattavasti pienempi kuin glipitsidiryhmässä (32,0%).
24 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 660 potilasta, arvioitiin sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) insuliinia säästävän tehon ja turvallisuuden lisääminen glargininsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman sitä (vähintään 1500 mg) insuliinihoidon tehostamisen aikana. Lähtötilanteessa HbA1c oli 8,74% ja insuliiniannos lähtötilanteessa 37 IU / vrk. Potilaita kehotettiin titraamaan glargininsuliiniannos sormenpäällä mitattujen paastoglukoosiarvojen perusteella. Viikolla 24 päivittäinen insuliiniannos kasvoi 19 IU / vrk sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla ja 24 IU / vrk lumelääkettä saaneilla potilailla. 1,31% vs. -0,87% lumelääkettä ja insuliinia (metformiinilla tai ilman sitä) saaneilla potilailla, ero -0,45% [95%: n luottamusväli: -0,60, -0,29]. Hypoglykemian ilmaantuvuus oli 25,2% sitagliptiinia saaneilla potilailla ja insuliinia (metformiinin kanssa tai ilman) ja 36,8% lumelääkettä ja insuliinia (metformiinilla tai ilman) saaneilla potilailla. Ero johtui pääasiassa suuremmasta prosenttiosuudesta lumelääkeryhmän potilaista, joilla oli vähintään kolme hypoglykemiajaksoa (9,4 vs. 19,1%). Vaikean hypoglykemian ilmaantuvuudessa ei ollut eroa.
Tutkimus, jossa verrattiin sitagliptiiniä 25 tai 50 mg kerran vuorokaudessa ja glipitsidiä 2,5--20 mg / vrk, suoritettiin potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Tähän tutkimukseen osallistui 423 potilasta, joilla oli krooninen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus)
Toinen tutkimus, jossa verrattiin sitagliptiiniä 25 mg kerran vuorokaudessa ja glipitsidiä 2,5--20 mg / vrk, suoritettiin 129 dialyysipotilaalla, joilla oli ESRD. 54 viikon jälkeen keskimääräinen HbA1c -arvon lasku lähtötasosta oli -0,72% sitagliptiinilla ja -0,87% glipitsidin kanssa. Tässä tutkimuksessa sitagliptiinin 25 mg kerran vuorokaudessa teho- ja turvallisuusprofiili oli yleensä samanlainen kuin muissa monoterapiatutkimuksissa, jotka tehtiin potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Hypoglykemian ilmaantuvuus ei ollut merkittävästi erilainen hoitoryhmien välillä (sitagliptiini, 6,3%; glipitsidi, 10,8%).
Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 91 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma)
TECOS oli satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 14 671 potilasta hoitoon aikovassa populaatiossa, joiden HbA1c-arvot olivat ≥ 6,5-8,0% ja joilla oli vakiintunut sydän- ja verisuonisairaus ja joita hoidettiin sitagliptiinilla (7332) 100 mg vuorokaudessa (tai 50 mg päivässä, jos lähtötilanne oli eGFR oli ≥ 30 ja 2) tai lumelääke (7339), joka lisättiin hoitoon, jota yleensä käytettiin HbA1c- ja CV -riskitekijöiden alueellisten standardiarvojen saavuttamiseen.Potilaita, joilla oli eGFR 2, ei odotettu otettavan tutkimukseen. ≥ 75 -vuotiaat ja 3324 munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa potilasta (eGFR 2).
Tutkimuksen aikana sitagliptiini- ja lumelääkeryhmien HbA1c: n arvioitu keskimääräinen (SD) ero oli 0,29%, 95%: n luottamusväli (-0,32, -0,27); s
Ensisijainen kardiovaskulaarinen päätetapahtuma oli yhdistelmä varhain alkaneesta sydän- ja verisuonikuolemasta, ei-kuolemaan johtavasta sydäninfarktista, ei-kuolemaan johtaneesta aivohalvauksesta tai sairaalahoidosta epävakaan angina pectoriksen vuoksi. kuolemaan johtava aivohalvaus; yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman yksittäisten komponenttien alkaminen; kuolema mistä tahansa syystä; ja sairaalahoitoja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi.
Kolmen vuoden mediaaniseurannan jälkeen sitagliptiini, kun sitä lisättiin tavallisesti käytettyyn hoitoon, ei lisännyt vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä tai riskiä sairastua sydämen vajaatoimintaan verrattuna hoitoon, jota tyypillistä diabetesta sairastavilla potilailla käytetään yleensä ilman sitagliptiiniä. 2 (taulukko 3).
Taulukko 3. Yhdistettyjen sydän- ja verisuonitautien tulokset ja päätulokset
Toissijainen
* Ilmaantuvuusprosentti 100 potilasvuotta kohti lasketaan 100-kertaiseksi (potilaiden kokonaismäärä, joilla on ≥ 1 tapahtuma hyväksyttävän altistusjakson aikana seurannan kokonaispotilasvuosilta).
† Perustuu alueellisesti kerrostettuun Cox -malliin. Yhdistettyjen päätetapahtumien osalta p-arvo vastaa yhdenvertaisuustestiä sen osoittamiseksi, että riskisuhde on alle 1,3. Kaikkien muiden päätepisteiden osalta p-arvo vastaa riskisuhteiden erojen testiä.
Heart Sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoa koskeva analyysi mukautettiin lähtötilanteen sydämen vajaatoiminnan anamneesiin.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Xelevia -valmisteen käytöstä yhden tai useamman lapsiryhmän tyypin 2 diabeteksen osalta (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
Imeytyminen
Terveille tutkittaville suun kautta annetun 100 mg: n annoksen jälkeen sitagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa (Tmax-mediaani) 1–4 tuntia annoksen jälkeen, sitagliptiinin keskimääräinen AUC-arvo plasmassa oli 8,52 M • tunti, Cmax 950 nM Sitagliptiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 87%.. Koska rasvaisen aterian samanaikainen anto sitagliptiinin kanssa ei vaikuttanut farmakokinetiikkaan, Xelevia voidaan antaa aterioista riippumatta.
Sitagliptiinin AUC-arvo plasmassa suureni suhteessa annokseen. Annoksen suhteellisuutta ei vahvistettu Cmax: lle ja C24h: lle (Cmax nousi enemmän kuin annossuhteellisuus ja C24h suureni pienemmässä määrin suhteessa annokseen).
Jakelu
Keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus sitagliptiinin 100 mg: n kerta-annoksen jälkeen terveille henkilöille on noin 198 litraa. Sitagliptiinin osuus plasman proteiineihin palautuvalla tavalla on pieni (38%).
Biotransformaatio
Sitagliptiini eliminoituu muuttumattomana pääasiassa virtsan kautta ja metabolia on vähäinen metaboliareitti. Noin 79% sitagliptiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.
Suun kautta annetun [14C] sitagliptiiniannoksen jälkeen noin 16% radioaktiivisuudesta erittyi sitagliptiinin metaboliitteina. Sitagliptiinin kuuden metaboliitin jälkiä on havaittu, eikä niiden odoteta vaikuttavan sitagliptiinin plasman DPP-4-estoaktiivisuuteen. in vitro osoitti, että entsyymi, joka pääasiassa vastaa sitagliptiinin vähäisestä metaboliasta, on CYP3A4, johon osallistuu CYP2C8.
Tiedot in vitro osoitti, että sitagliptiini ei estä CYP -isoentsyymejä CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 tai 2B6, eikä se ole CYP3A4: n ja CYP1A2: n indusoija.
Eliminaatio
Kun [14C] sitagliptiinia annettiin suun kautta terveille koehenkilöille, noin 100%annetusta radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen (13%) tai virtsaan (87%) viikon kuluessa antamisesta. Terminaalinen aPPAR t1 / 2 100 mg: n oraalisen sitagliptiiniannoksen jälkeen oli noin 12,4 tuntia. Sitagliptiini kertyy vain minimaalisesti useilla annoksilla. Munuaispuhdistuma oli noin 350 ml / min.
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta ja sisältää aktiivista tubulaarista eritystä. Sitagliptiini on ihmisen orgaanisen anionin kuljettajan 3 (hOAT-3) substraatti, joka voi olla osallisena sitagliptiinin eliminaatiossa munuaisten kautta. HOAT-3: n kliinistä merkitystä sitagliptiinin kuljetuksessa ei ole varmistettu. p -glykoproteiini, joka voi myös olla osallisena sitagliptiinin eliminaation eliminaatiossa. Siklosporiini, p-glykoproteiinin estäjä, ei kuitenkaan pienentänyt sitagliptiinin munuaispuhdistumaa. Sitagliptiini ei ole OCT2-, OAT1- tai PEPT1 / 2 -kuljettajien substraatti. In vitro, sitagliptiini ei estänyt OAT3: n (IC50 = 160 μM) tai p-glykoproteiinin (enintään 250 μM) välittämää kuljetusta terapeuttisesti merkittävillä plasmakonsentraatioilla. Kliinisessä tutkimuksessa sitagliptiinilla oli rajallinen vaikutus plasman digoksiinipitoisuuksiin, mikä osoittaa, että sitagliptiini voi olla heikko p-glykoproteiinin estäjä.
Potilaiden ominaisuudet
Sitagliptiinin farmakokinetiikka oli yleensä samanlainen terveillä koehenkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Munuaisvaurio
Avoimessa kerta-annostutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinin pienemmän annoksen (50 mg) farmakokinetiikkaa potilailla, joilla oli eriasteinen krooninen munuaisten vajaatoiminta verrattuna normaaleihin terveisiin verrokkiryhmiin. Tutkimukseen osallistui munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita, jotka luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman mukaan lieviksi (50 ...
Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sitagliptiinipitoisuudet plasmassa eivät nousseet kliinisesti merkittävästi verrattuna terveisiin terveisiin koehenkilöihin. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittiin noin 2-kertainen sitagliptiinin AUC-arvon nousu plasmassa ja hemodialyysipotilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta ja ESDR-arvo, noin 4-kertainen plasman AUC-arvon nousu verrattuna terveisiin kontrolliryhmiin. Sitagliptiini poistettiin rajoitetusti hemodialyysillä (13,5% 3--4 tunnin hemodialyysin aikana, joka alkaa 4 tuntia annoksen jälkeen) .Sitagliptiinipitoisuuden saavuttamiseksi plasmassa samanlainen kuin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, suositellaan pienempiä annoksia potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, sekä potilaille, joilla on ESRD ja jotka tarvitsevat dialyysiä (ks. kohta 4.2).
Maksan vajaatoiminta
Xelevia-annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä ≤ 9). Kliinistä kokemusta potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pisteet> 9), ei ole, mutta koska sitagliptiini eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, vaikean maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
Eläkeläiset
Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella Iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan vaiheen I ja vaiheen II populaatiofarmakokineettisen analyysin tietojen perusteella. Iäkkäillä (65-80 -vuotiailla) noin 19% suurempi sitagliptiinipitoisuuksia havaittiin kuin nuorilla.
Pediatriset potilaat
Xelevia -valmistetta ei ole tutkittu lapsipotilailla.
Potilaiden muut ominaisuudet
Annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen, rodun tai kehon painoindeksin (BMI) perusteella. Näillä ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan faasin I yhdistelmäfarmakokineettisen analyysin tietojen ja faasin I ja vaiheen II populaatiofarmakokineettisen analyysin tietojen perusteella.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Jyrsijöillä havaittiin munuais- ja maksatoksisuutta, kun systeeminen altistusarvo oli 58 kertaa ihmisen altistus, kun taas vaikutukseton taso havaittiin 19 -kertaisella altistuksella ihmiselle. Rotilla havaittiin etuhampaiden poikkeavuuksia altistustasoilla, jotka olivat 67 kertaa ihmisen kliininen altistus; tämän tapahtuman vaikutukseton taso oli 58-kertainen 14 viikon rotatutkimuksen perusteella. Näiden tietojen merkitystä ihmisille ei tunneta.Hoitoon liittyviä ohimeneviä fyysisiä oireita on havaittu koirilla altistustasoilla, jotka ovat noin 23 -kertaisia kliiniseen altistumistasoon verrattuna, joista osa viittaa hermomyrkyllisyyteen, kuten suun auki hengittäminen, syljeneritys, valkoinen vaahto oksentelu, ataksia, vapina, vähentynyt aktiivisuus ja / tai taivutettu asento. Annoksilla, jotka vastasivat noin 23 -kertaista systeemistä altistustasoa ihmisillä, havaittiin myös erittäin lievää tai lievää luustolihasten rappeutumista histologisesti.Näille tapahtumille ei havaittu vaikutustasoa altistuksella, joka oli kuusi kertaa kliinistä altistustasoa suurempi.
Sitagliptiini ei osoittanut genotoksisuutta prekliinisissä tutkimuksissa. Sitagliptiini ei ollut karsinogeeninen hiirillä. Rotilla maksan adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuus lisääntyi systeemisellä altistustasolla, joka oli 58 kertaa ihmisen altistus. rotta on todennäköisesti toissijainen näillä suurilla annoksilla ilmenevään krooniseen maksatoksisuuteen.
Suuren turvamarginaalin vuoksi (19 kertaa tällä tasolla ilman vaikutusta) näitä kasvaimia ei pidetä merkityksellisinä ihmisten altistumisolosuhteissa.
Haittavaikutuksia hedelmällisyyteen ei havaittu uros- ja naarasrotilla, joita hoidettiin sitagliptiinilla ennen parittelua ja sen aikana.
Rotilla tehdyissä pre- / postnataalisissa kehitystutkimuksissa sitagliptiini ei osoittanut haittavaikutuksia.
Lisääntymistoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että sikiön kylkiluiden epämuodostumien (poissa olevat, hypoplastiset ja aaltoilevat kylkiluut) esiintyvyys lisääntyy lievästi hoidosta johtuen rottien jälkeläisillä, kun systeeminen altistus on 29 kertaa suurempi kuin ihmisen altistustasot. Äidin myrkyllisyyttä havaittiin kaneilla altistustasoilla, jotka olivat yli 29 -kertaisia ihmisen altistustasoihin.Laajan turvamarginaalin vuoksi nämä havainnot eivät viittaa merkityksellisten lisääntymisriskien esiintymiseen ihmisillä.Sitagliptiinia erittyy huomattavia määriä imettäville rotille (maito / plasma -suhde: 4: 1).
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Tabletin ydin:
mikrokiteinen selluloosa (E460),
vedetön kalsiumvetyfosfaatti (E341),
kroskarmelloosinatrium (E468),
magnesiumstearaatti (E470b),
natriumstearyylifumaraatti
Tabletin päällyste:
polyvinyylialkoholi),
makrogoli 3350,
talkki (E553b),
titaanidioksidi (E171),
punainen rautaoksidi (E172),
keltainen rautaoksidi (E172)
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
3 vuotta
06.4 Säilytys
Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
Läpinäkymättömät läpipainopakkaukset (PVC / PE / PVDC ja alumiini). Pakkaus, jossa 14, 28, 30, 56, 84, 90 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia ja 50 x 1 kalvopäällysteistä tablettia perforoiduissa yksikköannospakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Iso -Britannia
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/7/382/007
037794070
EU/1/7/382/008
037794082
EU/1/7/382/009
037794094
EU/1/7/382/010
037794106
EU/1/07/382/011
037794118
EU/1/7/382/012
037794120
EU/1/7/382/021
037794219
EU/1/7/382/022
037794221
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21. maaliskuuta 2007
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20. tammikuuta 2012
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
28. tammikuuta 2016
