Vaikuttavat aineet: Entekaviiri
Baraclude 0,5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Baraclude -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauksiin:- Baraclude 0,5 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Baraclude 1 mg kalvopäällysteiset tabletit
- Baraclude 0,05 mg / ml oraaliliuos
Käyttöaiheet Miksi Baraclude -valmistetta käytetään? Mitä varten se on?
Baraclude-tabletit ovat aikuisille tarkoitettu viruslääke kroonisen (pitkäaikaisen) hepatiitti B -virusinfektion hoitoon. ei toimi kunnolla (dekompensoitu maksasairaus).
Baraclude-tabletteja käytetään myös kroonisen (pitkäaikaisen) hepatiitti B -virusinfektion hoitoon 2–18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla. Baraclude -valmistetta voidaan käyttää lapsilla, joiden maksa on vaurioitunut, mutta toimii edelleen kunnolla (kompensoitu maksasairaus).
Hepatiitti B -infektio voi aiheuttaa maksavaurioita. Baraclude vähentää viruksen määrää kehossa ja parantaa maksan tilaa.
Vasta -aiheet Kun Baraclude -valmistetta ei tule käyttää
Älä käytä Baraclude -valmistetta, jos olet allerginen (yliherkkä) entekaviirille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Baraclude -valmistetta
Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin otat Baraclude -valmistetta
- jos sinulla on ollut munuaisongelmia, kerro siitä lääkärillesi. Tämä on tärkeää, koska Baraclude eliminoituu elimistöstä munuaisten kautta ja sitä on ehkä muutettava annostuksessa tai aikataulussa.
- Älä lopeta Baraclude -valmisteen ottamista ilman lääkärisi neuvoa, sillä hepatiitti voi pahentua hoidon lopettamisen jälkeen. Jos Baraclude -hoito lopetetaan, lääkäri seuraa sinua ja suorittaa verikokeita useiden kuukausien ajan.
- keskustele lääkärisi kanssa, toimiiko maksasi kunnolla ja jos ei, mitä vaikutuksia sillä voi olla Baraclude -hoitoosi.
- jos olet myös HIV -tartunnan saanut (ihmisen immuunikatovirus), kerro siitä lääkärillesi. Älä käytä Baraclude -valmistetta hepatiitti B -infektion hoitoon, ellet käytä jo HIV -lääkkeitä, koska tulevan HIV -hoidon tehokkuus saattaa heikentyä. Baraclude ei tarkista HIV -infektiotaan.
- Baraclude -valmisteen käyttö ei estä sinua tartuttamasta muita ihmisiä hepatiitti B -virukseen (HBV) yhdynnän tai kehon nesteiden välityksellä (mukaan lukien veren saastuminen). Tästä syystä on tärkeää ryhtyä varotoimiin estääksesi muita saamasta virustartuntaa. hepatiitti B (HBV). Rokote on saatavilla suojaamaan niitä, joilla on riski saada hepatiitti B -virus (HBV).
- Baraclude kuuluu lääkeryhmään, joka voi aiheuttaa maitohappoasidoosia (maitohapon ylimäärä veressä) ja maksan suurentumista. Oireet, kuten pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu, voivat viitata maitohappoasidoosin kehittymiseen. Tämä harvinainen mutta vakava sivuvaikutus on toisinaan ollut kohtalokas. Maitohappoasidoosi on yleisempi naisilla, varsinkin jos he ovat erittäin ylipainoisia.Lääkärisi tarkistaa sinut säännöllisesti Baraclude -hoidon aikana.
- jos olet aiemmin saanut hoitoa krooniseen hepatiitti B: hen, kerro siitä lääkärillesi.
Lapset ja nuoret
Baraclude -valmistetta ei saa antaa alle 2 -vuotiaille tai alle 10 kg painaville lapsille.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Baraclude -valmisteen vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.
Baraclude ruuan ja juoman kanssa
Useimmissa tapauksissa voit ottaa Baraclude -ruuan ruoan kanssa tai ilman. Jos olet kuitenkin aiemmin saanut hoitoa lääkkeellä, joka sisältää lamivudiinia, sinun on harkittava seuraavaa. Jos olet siirtynyt Baraclude -hoitoon lamivudiinihoidon epäonnistumisen vuoksi, sinun on otettava Baraclude kerran päivässä tyhjään vatsaan. Jos maksasairaus on hyvin pitkälle edennyt, lääkäri määrää sinua ottamaan Baraclude -valmisteen tyhjään vatsaan. Tyhjä vatsa määritellään vähintään 2 tunniksi aterian jälkeen ja vähintään 2 tuntia ennen seuraavaa ateriaa.
Lapset ja nuoret (2–18 -vuotiaat) voivat ottaa Baraclude -ruuan ruoan kanssa tai ilman.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus, imetys ja hedelmällisyys
Kerro lääkärillesi, jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Ei ole osoitettu, että Baraclude -valmisteen käyttö raskauden aikana on turvallista. Ellei lääkäri ole erikseen määrännyt, Baraclude -valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana. On tärkeää, että hedelmällisessä iässä olevat naiset käyttävät tehokasta menetelmää Baraclude -hoidon aikana. raskauden välttämiseksi.
Älä imetä Baraclude-hoidon aikana. Kerro lääkärillesi, jos imetät. Ei tiedetä, erittyykö Baraclude -valmisteen vaikuttava aine entekaviiri äidinmaitoon.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Huimaus, väsymys ja uneliaisuus ovat yleisiä sivuvaikutuksia, jotka voivat heikentää ajokykyäsi ja koneiden käyttökykyäsi. Jos haluat selvennyksiä, ota yhteys lääkäriisi.
Baraclude sisältää laktoosia
Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on jokin sokeri -intoleranssi, ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkevalmisteen ottamista.
Annos, antotapa ja antotapa Baraclude -valmisteen käyttö: Annostus
Kaikkien potilaiden ei tarvitse ottaa samaa Baraclude -annosta.
Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Aikuisille suositeltu annos on 0,5 mg tai 1 mg kerran vuorokaudessa suun kautta (suun kautta).
Annos riippuu:
- jos olet jo saanut hepatiitti B -viruksen (HBV) infektion hoitoa ja mitä lääkettä sinua on hoidettu.
- jos sinulla on munuaisongelmia. Lääkäri voi määrätä sinulle pienemmän annoksen tai pyytää sinua ottamaan sen harvemmin kuin kerran päivässä.
- maksasi kunto.
Lapsille ja nuorille (2–18 -vuotiaat) lapsesi lääkäri päättää oikean annoksen lapsesi painon perusteella.
Baraclude oraaliliuosta suositellaan potilaille, jotka painavat 10 kg - 32,5 kg.
Lapset, jotka painavat vähintään 32,6 kg, voivat ottaa oraaliliuoksen tai 0,5 mg: n tabletit.
Jokainen annos annetaan kerran päivässä suun kautta (suun kautta).
Baraclude -valmistetta ei suositella alle 2 -vuotiaille tai alle 10 kg painaville lapsille.
Lääkäri neuvoo oikean annoksen. Jotta lääke olisi täysin tehokas ja vähentäisi hoitoresistenssin kehittymistä, ota aina lääkärisi suosittelema annos. Ota Baraclude -valmistetta niin kauan kuin lääkäri on määrännyt. Lääkäri kertoo sinulle, lopetetaanko hoito ja milloin.
Joidenkin potilaiden on otettava Baraclude tyhjään vatsaan (ks. Baraclude ruuan ja juoman kanssa kohdassa 2). Jos lääkäri on määrännyt sinua ottamaan Baraclude -valmisteen tyhjään vatsaan, tämä tarkoittaa vähintään 2 tuntia aterian jälkeen ja vähintään 2 tuntia ennen seuraavaa ateriaasi.
Jos unohdat ottaa Baraclude -valmistetta
On tärkeää, ettet unohda yhtään annosta. Jos unohdat Baraclude -annoksen, ota se mahdollisimman pian ja ota seuraava annos oikeaan aikaan. Jos on melkein seuraavan annoksen aika, jätä unohtunut annos väliin. Odota ja ota seuraava annos määrättyyn aikaan.
Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.
Älä lopeta Baraclude -valmisteen käyttöä ilman lääkärin neuvoa
Monilla ihmisillä on erittäin vaikeita hepatiittioireita, kun he lopettavat Baraclude -hoidon.Kerro heti lääkärillesi, jos huomaat muutoksia oireissa hoidon lopettamisen jälkeen.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liian paljon Baraclude -valmistetta?
Jos otat enemmän Baraclude -valmistetta kuin sinun pitäisi, ota heti yhteys lääkäriisi.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Baraclude -valmisteen sivuvaikutukset?
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Baraclude -hoitoa saaneet potilaat ovat ilmoittaneet seuraavista haittavaikutuksista:
- yleinen (vähintään 1 potilaalla 100: sta): päänsärky, unettomuus (unettomuus), väsymys (liiallinen väsymys), huimaus, uneliaisuus (uneliaisuus), oksentelu, ripuli, pahoinvointi, dyspepsia (ruoansulatushäiriöt) ja suuret maksaentsyymiarvot verta.
- melko harvinainen (vähintään 1 potilaalla 1000: sta): ihottuma (ihottuma), hiustenlähtö.
- harvinainen (vähintään 1 potilaalla 10000: sta): vaikea allerginen reaktio.
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä pullossa, läpipainopakkauksessa tai pahvikotelossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivä viittaa kuukauden viimeiseen päivään.
Läpipainopakkaukset: Säilytä alle 30 ° C. Säilytä alkuperäispakkauksessa.
Pullopakkaukset: Säilytä alle 25 ° C. Pidä pullo tiiviisti suljettuna.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Määräaika "> Muut tiedot
Mitä Baraclude sisältää
- Vaikuttava aine on entekaviiri. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,5 mg entekaviiria.
- Muut apuaineet ovat:
- Tabletin ydin: krospovidoni, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa ja povidoni.
- Tabletin päällyste: hypromelloosi, makrogoli 400, titaanidioksidi (E171) ja polysorbaatti 80 (E433).
Kuvaus Baraclude -valmisteen ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä
Kalvopäällysteiset tabletit (tabletit) ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia ja kolmionmuotoisia. Niiden toisella puolella on merkintä "BMS" ja toisella puolella "1611".
Baraclude 0,5 mg kalvopäällysteisiä tabletteja on saatavana pahvikoteloissa, jotka sisältävät 30 x 1 tai 90 x 1 kalvopäällysteistä tablettia (perforoiduissa yksikköannospakkauksissa) ja pulloissa, joissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI -
BARACLUDE 0,5 MG TABLETIT, PÄÄLLYTETTY KALVOLLA
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS -
Yksi tabletti sisältää 0,5 mg entekaviiria (monohydraattina).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 120,5 mg laktoosia
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO -
Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).
Valkoinen tai luonnonvalkoinen kolmionmuotoinen tabletti, jossa toisella puolella merkintä "BMS" ja toisella "1611".
04.0 KLIINISET TIEDOT -
04.1 Käyttöaiheet -
Baraclude on tarkoitettu kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) infektion hoitoon (ks. Kohta 5.1) aikuisille, joilla on:
§ kompensoitu maksasairaus ja todisteet aktiivisesta viruksen replikaatiosta, jatkuvasti kohonneet seerumin alaniiniaminotransferaasiarvot (ALT) ja histologiset todisteet aktiivisesta tulehduksesta ja / tai fibroosista.
§ dekompensoitu maksasairaus (ks. Kohta 4.4)
Sekä kompensoitua että dekompensoitua maksasairautta varten tämä käyttöaihe perustuu kliinisiin tietoihin aiemmin hoitamattomista potilaista, joilla on nukleosidi-infektio HBeAg-positiivisella ja HBeAg-negatiivisella hepatiitti B -viruksella. Lamivudiiniresistentti hepatiitti B -potilaat, ks. Kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1.
Baraclude on tarkoitettu myös kroonisen hepatiitti B -virus (HBV) -infektion hoitoon 2–18-vuotiaille lapsipotilaille, joilla on kompensoitu maksasairaus ja joilla on todisteita aktiivisesta viruksen replikaatiosta ja kohonneista seerumin alaniiniaminotransferaasipitoisuuksista (ALAT) tai kohtalainen tai vaikea histologinen näyttö aktiivisesta tulehduksesta ja / tai fibroosista.Ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1
04.2 Annostus ja antotapa -
Hoidon saa aloittaa kroonisen hepatiitti B -virusinfektion hoitoon perehtynyt lääkäri.
Annostus
Kompensoitu maksasairaus
Potilaat eivät koskaan saaneet nukleosidejaSuositeltu annos aikuisille on 0,5 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman.
Potilaat tulenkestävä lamivudiinille (eli todisteita viremiasta lamivudiinihoidon aikana tai jos on olemassa mutaatioita, jotka antavat resistenssin lamivudiinille [LVDr]) (ks. kohdat 4.4 ja 5.1): suositeltu annos aikuisille on 1 mg kerran päivässä tyhjään mahaan (yli 2 tuntia ennen ateriaa ja yli 2 tuntia aterian jälkeen) (ks. Kohta 5.2). Jos esiintyy LVDr-mutaatioita, entekaviirin ja toisen viruslääkkeen (joka ei osoita ristiresistenssiä lamivudiinin tai entekaviirin kanssa) samanaikaista käyttöä tulisi suositella entekaviirimonoterapiaan verrattuna (ks. Kohta 4.4).
Dekompensoitu maksasairaus
Suositeltu annos dekompensoitua maksasairautta sairastaville aikuispotilaille on 1 mg kerran vuorokaudessa tyhjään mahaan (yli 2 tuntia ennen ateriaa ja yli 2 tuntia aterian jälkeen) (ks. Kohta 5.2). Katso lamivudiiniresistentti hepatiitti B -potilaat kohdista 4.4 ja 5.1
Hoidon kesto
Optimaalista hoidon kestoa ei tunneta. Hoito voidaan lopettaa:
§ HBeAg -positiivisilla aikuispotilailla hoitoa on jatkettava vähintään 12 kuukauden ajan HBe -serokonversion saavuttamisen jälkeen (HBeAg: n häviäminen ja HBV -DNA: n negatiivistuminen ja anti -HBe: n esiintyminen kahdessa peräkkäisessä seerumimittauksessa, jotka toistetaan vähintään 3-6 kuukauden kuluttua) tai HBs -serokonversioon saakka tai jos teho heikkenee (ks. kohta 4.4).
§ HBeAg -negatiivisilla aikuispotilailla hoitoa on jatkettava vähintään HBs -serokonversioon asti tai jos on näyttöä tehon heikkenemisestä. Jos hoitoa jatketaan yli 2 vuoden ajan, säätöä suositellaan sen varmistamiseksi, että valitun hoidon jatkaminen sopii potilaalle.
Hoidon lopettamista ei suositella potilaille, joilla on dekompensoitu maksasairaus tai kirroosi.
Pediatriset potilaat
Päätös lapsipotilaiden hoidosta on perustuttava potilaan yksilöllisten tarpeiden huolelliseen huomioon ottamiseen ja viitattava nykyisiin lasten hoito -ohjeisiin, mukaan lukien histologisen taustatiedon arvo. Kun hoitoa jatketaan, pitkäaikaisen virologisen tukahduttamisen hyötyjä on punnittava suhteessa pitkäaikaisen hoidon riskiin, mukaan lukien hepatiitti B: n visrusresistenssin syntyminen.
Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -pitoisuuksien tulee olla jatkuvasti koholla vähintään 6 kuukautta ennen hoitoa, lapsipotilailla, joilla on krooninen hepatiitti B: n aiheuttama kompensoitu maksasairaus ja HBeAg -positiivinen, ja vähintään 12 kuukauden ajan potilailla, joilla on HBeAg -negatiivinen infektio. Vähintään 32,6 kg painaville lapsipotilaille on annettava yksi 0,5 mg: n tai 10 ml: n (0,5 mg) oraaliliuoksen tabletti vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa, jota käytetään potilaille, joiden paino on alle 32,6 kg.
Hoidon kesto lapsipotilailla
Optimaalista hoidon kestoa ei tunneta. Nykyisten pediatristen ohjeiden mukaisesti hoito voidaan lopettaa:
§ HBeAg -positiivisilla lapsipotilailla hoitoa on jatkettava vähintään 12 kuukauden ajan HBV -DNA: n ja HBeAg -serokonversion katoamisen jälkeen (HBeAg: n häviäminen ja anti -HBe: n esiintyminen kahdessa peräkkäisessä seerumimittauksessa, jotka toistetaan vähintään 3-6 kuukauden kuluttua) tai HBs -serokonversioon saakka tai tehon heikkenemisen jälkeen: Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ja HBV -DNA -pitoisuuksia on seurattava säännöllisesti hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).
§ HBeAg -negatiivisilla lapsipotilailla hoitoa on jatkettava vähintään HBsAg -serokonversioon asti tai jos on näyttöä tehon heikkenemisestä.
Farmakokinetiikkaa lapsipotilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ei ole tutkittu.
Eläkeläiset: Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella.
Sukupuoli ja rotu: Sukupuolta tai rotua ei tarvitse muuttaa.
Munuaisten vajaatoiminta: Entekaviirin puhdistuma pienenee kreatiniinipuhdistuman pienentyessä (ks. Kohta 5.2) Annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on kreatiniinipuhdistuman hemodialyysi tai jotka saavat jatkuvaa ambulatorista peritoneaalidialyysiä (CAPD). Kun käytät Baraclude oraaliliuosta, päivittäistä annosta on suositeltavaa pienentää taulukon mukaisesti. Vaihtoehtoisesti, jos oraaliliuosta ei ole saatavilla, annosta voidaan säätää lisäämällä annosten välistä aikaa, joka on myös kuvattu taulukossa. Ehdotetut annosmuutokset perustuvat rajallisten tietojen ekstrapolointiin, eikä niiden turvallisuutta ja tehoa ole kliinisesti arvioitu, joten virologista vastetta on seurattava huolellisesti.
* annoksille
** anna hemodialyysipäivinä entekaviiria hemodialyysin jälkeen.
Maksan vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.
Antotapa
Baraclude on otettava suun kautta.
04.3 Vasta -aiheet -
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet -
Munuaisten vajaatoiminta: Annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohta 4.2) Ehdotetut annosmuutokset perustuvat rajallisten tietojen ekstrapolointiin, eikä niihin liittyvää turvallisuutta ja tehoa ole arvioitu kliinisesti. Siksi virologista vastetta on seurattava huolellisesti.
Hepatiitin puhkeaminenPahenemisvaiheet, joille on tunnusomaista ohimenevä seerumin ALAT -arvon nousu, ovat suhteellisen yleisiä kroonisessa hepatiitti B: ssä. Antiviraalisen hoidon aloittamisen jälkeen seerumin ALAT -arvo voi nousta joillakin potilailla ja laskea HBV -DNA -tasot (ks. Kohta 4.8). Entekaviirihoitoa saaneilla potilailla pahenemisvaiheet hoidon aikana alkoivat keskimäärin 4–5 viikkoa. Potilailla, joilla on kompensoitu maksasairaus, näihin seerumin ALAT -arvon nousuihin ei yleensä liity seerumin bilirubiinipitoisuuksien nousua tai maksan vajaatoimintaa. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, saattaa olla suurempi riski saada maksan vajaatoiminta hepatiitin pahenemisen jälkeen, ja siksi heitä on seurattava tarkasti hoidon aikana.
Hepatiitin akuuttia pahenemista on raportoitu myös potilailla, jotka olivat lopettaneet hepatiitti B -hoidon (ks. Kohta 4.2) .Hoiton jälkeiset pahenemisvaiheet liittyvät yleensä kohonneeseen HBV-DNA: han, ja useimmat niistä ovat kuitenkin vakavia pahenemisia, myös kuolemia .
Entekaviiria saaneiden potilaiden keskuudessa, jotka eivät koskaan saaneet nukleosideja, hoidon jälkeisten pahenemisvaiheiden mediaani oli 23-24 viikkoa, ja useimmat niistä ilmenivät HBeAG-negatiivisilla potilailla (ks. Kohta 4.8). Maksan toimintaa on seurattava säännöllisin väliajoin kliinisillä ja laboratoriokokeilla vähintään joka kuudes kuukausi hepatiitti B -hoidon lopettamisen jälkeen ja tarvittaessa hepatiitti B -hoito voidaan jatkaa.
Potilaat, joilla on dekompensoitu maksasairaus: "Vakavia maksan haittatapahtumia (syy-yhteydestä riippumatta) havaittiin runsaasti potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, erityisesti potilailla, joilla on luokka C Child-Turcotte-Pughin tauti (CTP), verrattuna prosentteihin, joita havaittiin potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta Lisäksi potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, voi olla suurempi riski maitohappoasidoosille ja erityisille munuaisiin liittyville haittatapahtumille, kuten hepatorenaalisyndrooma. Siksi kliinisiä ja laboratorioparametreja on seurattava tarkasti tässä potilasryhmässä (ks. Myös kohdat 4.8 ja 5.1). .
Maitohappoasidoosi ja vaikea hepatomegalia, johon liittyy steatoosi: nukleosidianalogien käytön yhteydessä on raportoitu maitohappoasidoosia (ilman hypoksemiaa), joskus kuolemaan johtavaa, joka liittyy yleensä vaikeaan hepatomegaliaan ja maksan steatoosiin. Koska entekaviiri on nukleosidianalogi, tätä riskiä ei voida sulkea pois. hoito on lopetettava, jos aminotransferaasiarvot ovat kohonneet, etenevä hepatomegalia tai metabolinen / maitohappoasidoosi, jonka etiikka on tuntematon. , on liittynyt haimatulehdukseen, maksan vajaatoimintaan / rasvamaksaan, munuaisten vajaatoimintaan ja kohonneisiin maitohappopitoisuuksiin. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa nukleosidianalogeja potilaille (erityisesti lihaville naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai muita tunnettuja maksasairauden riskitekijöitä Näitä potilaita tulee seurata tarkasti mieli.
Erottaakseen hoitovasteesta johtuvat aminotransferaasiarvojen suurenemiset maitohappoasidoosiin mahdollisesti liittyvistä, lääkäreiden on varmistettava, että ALAT -arvon muutokset liittyvät muiden kroonisen hepatiitti B: n laboratoriomarkkereiden nousuun.
Resistenssi ja erityiset varotoimet potilaille tulenkestävä lamivudiinille: HBV-polymeraasin mutaatiot, jotka dekoodaavat lamivudiiniresistenssisubstituutioita, voivat johtaa toissijaisiin substituutioihin, mukaan lukien ne, jotka liittyvät entekaviiriresistenssiin (ETVr) .Pienellä osalla lamivudiiniresistenttejä potilaita ETVr-mutaatiot rtT184-, rtS202- tai rtM & SUP2; 50 oli lähtötilanteessa. Lamivudiiniresistenttiä HBV-tautia sairastavilla potilailla on suurempi riski kehittyä myöhemmin entekaviiriresistenssiin kuin ei-lamivudiiniresistenttejä potilaita. Entekaviiriresistenttien genotyyppien ilmaantumisen kumulatiivinen todennäköisyys 1, 2, 3, Lamivudiiniresistenttejä potilaita koskevissa tutkimuksissa 4 ja 5 vuoden hoito oli 6%, 15%, 36%, 47%ja 51%.Virologista vastetta on seurattava usein tulenkestävässä populaatiossa. Lamivudiini ja asianmukainen resistenssitesti potilaille, joilla on optimaalinen virologinen vaste 24 sarjan jälkeen Entekaviirihoidon aikana hoidon säätämistä on harkittava (ks. Kohdat 4.5 ja 5.1). Kun aloitetaan hoito potilaille, joilla on dokumentoitu historia lamivudiinille vastustuskykyistä HBV: tä, entekaviirin ja toisen viruslääkkeen (joka ei osoita ristiresistenssiä lamivudiinin tai entekaviirin kanssa) samanaikaista käyttöä tulisi suositella entekaviirimonoterapiaan verrattuna. HBV-lamivudiinille resistentti on liittyy lisääntynyt riski myöhemmälle resistenssille entekaviiria kohtaan riippumatta maksasairaudesta; virologinen läpimurto voi liittyä vakaviin perussairauden kliinisiin komplikaatioihin potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus. entekaviirin ja toisen viruslääkkeen (joka ei osoita ristiresistenssiä lamivudiinin tai entekaviirin kanssa) samanaikaista käyttöä tulisi suositella entekaviirin monoterapiaan verrattuna.
Pediatriset potilaat: Alempi virologinen vaste (HBV DNA
MaksansiirtoMunuaisten toiminta on arvioitava huolellisesti ennen entekaviirihoitoa ja sen aikana maksansiirtopotilailla, jotka saavat siklosporiinia tai takrolimuusia (ks. Kohta 5.2).
Samanaikainen infektio hepatiitti C: llä tai D: llä: Entekaviirin tehosta ei ole tietoja potilailla, joilla on samanaikainen hepatiitti C- tai D-viruksen infektio.
Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) / HBV-tartunnan saaneet potilaat, jotka eivät saa samanaikaista antiretroviraalista hoitoa: entekaviiria ei ole arvioitu samanaikaisesti HIV / HBV-infektoituneilla potilailla, jotka eivät saa samanaikaisesti tehokasta HIV-hoitoa. HIV-resistenssin alkamista on havaittu, kun entekaviiria käytettiin kroonisen hepatiitti B -infektion hoitoon. HAART) (ks. Kohta 5.1). Siksi entekaviirihoitoa ei tule käyttää HIV / HBV-infektiopotilaille, jotka eivät saa HAART-hoitoa. Entekaviiria ei ole tutkittu HIV -infektion hoitoon eikä sitä suositella tähän käyttöön.
HIV / HBV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat samanaikaisesti antiretroviraalista hoitoa: entekaviiria tutkittiin 68 HIV / HBV-tartunnan saaneella aikuisella, jotka saivat lamivudiinia sisältävää HAART-valmistetta (ks. kohta 5.1). Entekaviirin tehosta HIV-tartunnan saaneilla HBeAg-potilailla ei ole tietoja. Tietoja HIV-tartunnan saaneista potilaista, joilla on alhainen CD4-solumäärä (solua / mm³), on vähän.
Yleistä: Potilaille on kerrottava, että entekaviirihoidon ei ole osoitettu vähentävän HBV -tartunnan riskiä, ja siksi asianmukaisia varotoimia on jatkettava.
LaktoosiYksi tämän lääkkeen 0,5 mg: n vuorokausiannos sisältää 120,5 mg laktoosia.
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Näille henkilöille on saatavana Baraclude oraaliliuos, joka ei sisällä laktoosia.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset -
Koska entekaviiri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta (ks. Kohta 5.2), samanaikainen käyttö munuaisten toimintaa heikentävien tai aktiivisen tubulaarisen erityksen kanssa kilpailevien lääkkeiden kanssa voi suurentaa molempien lääkevalmisteiden pitoisuuksia seerumissa. Lamivudiinin, adefoviiridipivoksiilin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lisäksi entekaviirin ja munuaisten kautta eliminoituvien tai munuaisten toimintaan vaikuttavien lääkkeiden samanaikaisen käytön vaikutuksia ei ole arvioitu. Potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta, joita saattaa ilmetä, kun entekaviiria annetaan samanaikaisesti tällaisten lääkevalmisteiden kanssa.
Entekaviirin ja lamivudiinin, adefoviirin tai tenofoviirin välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.
Entekaviiri ei ole sytokromi P450 (CYP450) -entsyymien substraatti, indusori tai estäjä (ks. Kohta 5.2). Siksi CYP450: n välittämiä lääkeaineinteraktioita ei todennäköisesti esiinny entekaviirin kanssa.
Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.
04.6 Raskaus ja imetys -
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksiKoska mahdollisia sikiön kehitykseen liittyviä riskejä ei tunneta, hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä.
Raskaus: Entekaviirin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittäviä tutkimuksia Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta suurilla annoksilla (ks. Kohta 5.3).
Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Baraclude -valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Entekaviirin vaikutuksista HBV -siirtoon äidiltä vastasyntyneelle ei ole tietoja, joten on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin HBV: n vastasyntyneen hankkimisen estämiseksi.
Ruokinta-aika: ei tiedetä, erittyykö entekaviiri äidinmaitoon. Saatavilla olevat eläimistä saadut toksikologiset tiedot ovat osoittaneet, että entekaviiri erittyy äidinmaitoon (katso lisätietoja kohdasta 5.3). Lapsille aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Imetys on lopetettava Baraclude -hoidon ajaksi.
Hedelmällisyys: Entekaviiria saaneilla eläimillä tehdyt toksikologiset tutkimukset eivät ole osoittaneet merkkejä hedelmällisyyden heikkenemisestä (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn -
Ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn liittyviä tutkimuksia ei ole tehty Huimaus, väsymys ja uneliaisuus ovat yleisiä haittavaikutuksia, jotka voivat heikentää ajokykyä ja koneiden käyttökykyä.
04.8 Haittavaikutukset -
kohteeseen. Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Kompensoitua maksasairautta sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset, joilla oli vakavuus ja joilla oli ainakin yksi mahdollinen yhteys entekaviiriin, olivat: päänsärky (9%), väsymys (6%), huimaus (4%) ja pahoinvointi ( 3%). Hepatiitin pahenemista on raportoitu entekaviirihoidon aikana ja sen jälkeen (ks. Kohta 4.4) c. Valittujen haittavaikutusten kuvaus).
b. Luettelo haittavaikutuksista
Haittavaikutusten arviointi perustuu markkinoille tulon jälkeiseen seurantakokemukseen ja neljään kliiniseen tutkimukseen, joissa 1720 potilasta, joilla oli krooninen hepatiitti B -virusinfektio ja kompensoitu maksasairaus, hoidettiin kaksoissokkoutetulla tavalla entekaviirilla (n = 862) tai lamivudiinilla. (N = 858) enintään 107 viikkoa (ks. Kohta 5.1). Näissä tutkimuksissa turvallisuusprofiilit, mukaan lukien laboratorioparametrien muutokset, olivat samankaltaisia entekaviirin 0,5 mg kerran vuorokaudessa (679 nukleosidihoitoa saamatonta HBeAg-positiivista tai negatiivista potilasta keskimäärin 53 viikon ajan), entekaviirin 1 mg kerran vuorokaudessa (183 lamivudiinia vastustuskykyistä) (mediaani 69 viikkoa) ja lamivudiini.
Haittavaikutukset, joiden katsotaan ainakin liittyvän entekaviirihoitoon, on lueteltu elinjärjestelmäluokittain. Esiintymistiheys määritellään hyvin yleiseksi (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100 -
Immuunijärjestelmän häiriöt: harvinainen: anafylaktoidinen reaktio
Psyykkiset häiriöt: yleinen: unettomuus
Hermosto: yleinen: päänsärky, huimaus, uneliaisuus
Ruoansulatuselimistö: yleinen: oksentelu, ripuli, pahoinvointi, dyspepsia
Maksa ja sappi yleinen: transaminaasiarvojen nousu
Iho ja ihonalainen kudos: melko harvinainen: ihottuma, hiustenlähtö
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: yleinen: väsymys
Maitohappoasidoosia, joka liittyy usein maksan vajaatoimintaan, muihin vakaviin sairauksiin tai lääkkeiden altistumiseen, on raportoitu (ks. Kohta 4.4).
Hoito yli 48 viikkoa: Entekaviirihoidon jatkaminen keskimäärin 96 viikon ajan ei osoittanut uusia turvallisuussignaaleja.
c. Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Laboratoriotestien poikkeavuudet: Kliinisissä tutkimuksissa nukleosideja aiemmin saamattomilla potilailla 5%: lla ALAT-arvot olivat> 3-kertaiset lähtötasoon verrattuna ja 2-kertaiset potilaat lähtötilanteesta, ja kokonaisbilirubiini oli> 2-kertainen normaalia korkeammalle (normaalin yläraja, ULN) ) ja> 2 kertaa perusarvot. Albumiiniamylaasipitoisuudet> 3 kertaa lähtötilanteessa 2%: ssa, lipaasipitoisuudet> 3 kertaa lähtötilanteessa 11%: ssa ja verihiutaleet
Lamivudiiniresistentteillä potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 4%: lla ALAT-arvot olivat> 3-kertaisia lähtötasoon nähden ja 2-kertainen prosenttiosuus lähtötilanteesta. Amylaasipitoisuuksia> 3 kertaa lähtötilanteessa esiintyi 2%: lla potilaista, lipaasipitoisuuksia> 3 -kertaisia lähtötasoon verrattuna 18%: lla ja verihiutaleita
Hoidon pahenemisvaiheet: Tutkimuksissa, joissa oli potilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosideja, havaittiin ALAT-arvon kohoamista> 10-kertaiseksi ULN-arvoon ja> 2-kertaiseksi lähtötasoon hoidon aikana 2 %: lla entekaviiria saaneista potilaista ja 4 %: lla lamivudiinihoitoa saaneista potilaista. Lamivudiiniresistenttejä potilaita koskevissa tutkimuksissa ALAT-arvon nousu> 10-kertainen ULN ja> 2-kertainen lähtötasoon verrattuna tapahtui hoidon aikana 2%: lla entekaviirihoitoa saaneista potilaista ja 11%: lla lamivudiinihoitoa saaneista potilaista. keskimääräinen aika 4-5 viikon nousuun, joka yleensä ratkesi hoidon jatkuessa, ja useimmissa tapauksissa siihen liittyi vähentynyt viruskuorma ≥ 2 log10 / ml, joka edelsi tai samanaikaisesti ALAT -arvon nousun kanssa. Hoidon aikana suositellaan säännöllistä maksan toiminnan seurantaa.
Paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen: Akuutteja hepatiitin pahenemisia on raportoitu potilailla, jotka ovat lopettaneet hepatiitti B -viruksen hoidon, mukaan lukien entekaviirihoito (ks. Kohta 4.4). ALAT-arvojen kohoaminen (> 10-kertainen ULN-arvoon ja> 2-kertainen viitearvoon nähden (minimiarvot lähtötilanteessa tai mittaukset "viimeisellä annetulla annoksella") hoidon jälkeisen seurannan aikana. Entekaviiria saaneiden potilaiden keskuudessa, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosideja, ALAT-arvojen nousu oli keskimäärin 23-24 viikkoa, ja 86% (24/28) ALAT-arvojen noususta tapahtui HBeAg-negatiivisilla potilailla. rajallinen määrä potilaita seurasi, 11% entekaviiria saaneista potilaista eikä yhdelläkään lamivudiinia saaneista potilaista kehittynyt ALAT-arvoja hoidon jälkeisen seurannan aikana.
Kliinisissä tutkimuksissa entekaviirihoito lopetettiin, jos potilaat saivat ennalta määrätyn vasteen. Jos hoito lopetetaan riippumatta hoitovasteesta, ALAT -arvon nousu voi olla korkeampi hoidon jälkeen.
d. Pediatriset potilaat
Entekaviirin turvallisuus 2–8 -vuotiailla lapsipotilailla perustuu kahteen käynnissä olevaan kliiniseen tutkimukseen kroonisesti tartunnan saaneilla HBV -potilailla; faasin 2 farmakokineettinen tutkimus (tutkimus 028) ja vaiheen 3 tutkimus (tutkimus 189). Näihin tutkimuksiin osallistui 173 HBeAg -positiivista henkilöä, joita ei ollut aiemmin hoidettu nukleosideilla ja joita hoidettiin entekaviirilla keskimäärin 60 viikon ajan. Entekaviiria saaneilla lapsilla havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia aikuisilla tehdyissä kliinisissä entekaviiritutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa (ks. Turvallisuusprofiilin yhteenveto ja kohta 5.1).
Ja. Muut erityisryhmät
Kokemus potilaista, joilla on dekompensoitu maksasairaus: Entekaviirin turvallisuusprofiilia potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa vertailututkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin entekaviirilla 1 mg / vrk (n = 102) o adefoviiridipivoksiilia 10 mg / vrk (n = 89) (tutkimus 048). Verrattuna kohdassa ilmoitettuihin haittavaikutuksiin b. Luettelo haittavaikutuksista, "lisähaittavaikutus [veren bikarbonaatin lasku (2%)] havaittiin entekaviiria saaneilla potilailla viikolle 48 asti. Kumulatiivinen kuolleisuus tutkimuksen aikana oli 23% (23/102) ja syyt kuolema liittyi yleensä maksaan, kuten tässä potilasryhmässä odotettiin. 69% tutkimuksessa
Laboratoriotestimuutokset: Enekaviirilla viikkoon 48 asti hoidetuilla dekompensoitua maksasairauksia sairastavilla potilailla yhdelläkään ei ollut ALAT -arvon nousua> 10 kertaa normaalin ylärajaan (ULN) verrattuna ja> 2 kertaa lähtötilanteeseen verrattuna, el "1%: lla potilaista oli kohonnut ALAT -arvo> 2 kertaa lähtötilanne yhdessä kokonaisbilirubiinin kanssa> 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja> 2 kertaa lähtötilanne. Albumiinitasot 3 kertaa lähtötilanne. perusarvot 10%: ssa ja verihiutaleet
Kokemus HIV-tartunnan saaneista potilaista: Entekaviirin turvallisuusprofiili rajoitetulla määrällä HIV / HBV-tartunnan saaneita potilaita, jotka saavat HAART-hoitoa (erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito), oli samanlainen kuin monoinfektoituneiden potilaiden turvallisuusprofiili (ks. Kohta 4.4) ).
Sukupuoli / ikä: Entekaviirin turvallisuusprofiilissa ei ollut ilmeistä eroa sukupuolen (≈ 25% naisista kliinisissä tutkimuksissa) tai iän (≈ 5%> 65 -vuotiaista potilaista) suhteen.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
04.9 Yliannostus -
Entekaviirin yliannostuksesta potilailla on vain vähän raportteja. Terveillä koehenkilöillä, jotka saivat enintään 20 mg / vrk 14 päivän ajan ja kerta -annoksia enintään 40 mg, ei ollut odottamattomia haittavaikutuksia. Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava toksisuuden merkkien varalta ja hänelle on annettava asianmukainen tavanomainen tukihoito.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET -
05,1 "Farmakodynaamiset ominaisuudet -
Farmakoterapeuttinen ryhmä: viruslääkkeet systeemiseen käyttöön, nukleosidit ja nukleotidit käänteiskopioijaentsyymin estäjät
ATC -koodi: J05AF10
Vaikutusmekanismi: entekaviiri, joka on HBV-polymeraasia vastaan aktiivinen guanosiinin nukleosidianalogi, fosforyloituu tehokkaasti aktiiviseksi trifosfaatti (TP) -muodoksi, jonka solunsisäinen puoliintumisaika on 15 tuntia. toiminnallisesti se estää viruksen polymeraasin kolmea aktiivisuutta: HBV -polymeraasin alustus, DNA: n negatiivisen juosteen käänteiskopiointi pregemonisesta lähetti -RNA: sta alkaen ja HBV -DNA: n positiivisen juosteen synteesi. Entekaviiri-TP: n Ki-arvo HBV-DNA-polymeraasille on 0,0012 mcM. haitallisia vaikutuksia y -polymeraaseihin tai mitokondrioiden DNA -synteesiin HepG2 -soluissa (Ki> 160 mcM).
Antiviraalinen aktiivisuus: entekaviiri esti HBV-DNA-synteesiä (väheneminen 50%, EC50) 0,004 μM: n pitoisuutena villityypin HBV: llä transfektoiduissa ihmisen HepG2-soluissa. Entekaviirin EC50-arvon mediaani verrattuna LVDr HBV: hen (rtL 180M ja rtM204V) (vaihteluväli 0,010 - 0,059 μM) Rekombinanttivirukset, joilla oli adefoviiriresistenttejä rtN236T- tai rtA181V -substituutioita, pysyivät täysin herkkinä entekaviirille.
Analyysi entekaviirin estävästä vaikutuksesta laboratoriopaneelia ja HIV-1-kliinisiä isolaatteja vastaan, jotka suoritettiin käyttämällä eri soluja ja menetelmiä, tuottivat EC50-arvot välillä 0,026-> 10 μM; alimmat EC50-arvot havaittiin testissä Soluviljelmässä entekaviiri valitsi M184I -substituution mikromolaaripitoisuuksilla, mikä vahvisti entekaviirin inhibitiopaineen suurina pitoisuuksina.
HBV -yhdistelmämäärityksessä soluviljelmässä, abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri tai tsidovudiini eivät olleet entekaviirin HBV-vastaisen aktiivisuuden antagonisteja suurella pitoisuudella. HIV: n antiviraalisessa määrityksessä entekaviiri mikromolaaripitoisuuksilla ei ollut antagonisti HIV: n vastaiselle aktiivisuudelle soluviljelmässä näistä kuudesta NRTI: stä tai emtrisitabiinista.
Resistenssi soluviljelmässä: verrattuna villityypin HBV: hen, LVDr-virukset, jotka sisältävät käänteiskopioijaentsyymin substituutioita rtM204V ja rtL180M, osoittavat 8-kertaista herkkyyttä entekaviirille. Muiden aminohapposubstituutioiden rtT184, rtS202 ja / tai rtM250 sisällyttäminen aiheuttaa kliinisissä isolaateissa havaittuja substituutioita (rtT184A, C, F, G, I, L, M tai S; rtS202 C, G tai I; ja / tai rtM250I, L tai V) entekaviiriherkkyyden väheneminen 16-741-kertaiseksi lisää villityypin virukseen verrattuna. (lamivudiiniresistenssi) yli 1000 potilasnäytteessä.Resistenssi johtuu vähentyneestä estävästä sitoutumisesta heikentyneeseen HBV: n ja resistentin HBV: n ersalla on vähentynyt replikaatiokyky soluviljelmässä.
Kliininen kokemus: Hyödyn osoittaminen perustuu histologisiin, virologisiin, biokemiallisiin ja serologisiin vasteisiin 48 viikon hoidon jälkeen aktiivisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana 1633 aikuista, joilla oli krooninen hepatiitti B -infektio, todisteita virusreplikaatiosta ja kompensoituneesta maksasairaudesta. Entekaviirin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin myös kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 191 HBV-infektoitua potilasta, joilla oli dekompensoitu maksasairaus, ja kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana 68 HBV- ja HIV-infektiota sairastavaa potilasta.
Kompensoitua maksasairautta sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa histologinen paraneminen määriteltiin Knodellin nekro-inflammatorisen indeksin pienenemiseksi ≥ 2 pistettä lähtötasosta ilman Knodell-fibroosipistemäärän heikkenemistä. Vastaukset potilaille, joilla oli lähtötilanteessa yksi Knodell-fibroosipistemäärä 4 (kirroosi), olivat verrattavissa kaikki vasteet kaikista tehokkuusmittauksista (kaikilla potilailla oli kompensoitu maksasairaus). Korkeat lähtötilanteen Knodell-histologisen aktiivisuusindeksin (HAI) pisteet (> 10) liittyivät suurempaan histologiseen paranemiseen potilailla, jotka eivät olleet saaneet nukleosideja aiemmin saamattomille potilaille. Lähtötason ALAT-tasot ≥ 2-kertaiset lähtötasoon verrattuna nukleosideja saamattomilla HBeAg-positiivisilla potilailla normaalin yläraja ja lähtötilanteen HBV-DNA ≤ Molemmilla 9,0 log 10 kopiota / ml liittyi korkeisiin virologisiin vasteisiin (viikko 48 HBV DNA
Kokemus potilaista, jotka eivät ole saaneet nukleosideja ja joilla on kompensoitu maksasairausAlla olevassa taulukossa on esitetty 48 viikon satunnaistettujen, kaksoissokkotutkimusten tulokset, joissa verrattiin entekaviiria (ETV) ja lamivudiinia (LVD) HBeAg-positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla potilailla:
* p-arvo vs lamivudiini
potilaat, joiden histologia oli arvioitavissa lähtötilanteessa (Knodell -nekroinflammatorinen pistemäärä ≥ 2)
b ensisijainen tavoite
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopiota / ml)
Kokemus potilaista tulenkestävä lamivudiinille, jolla on kompensoitu maksasairaus: Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa lamivudiiniresistentistä HBeAg-positiivisesta potilaasta, jossa 85%: lla potilaista oli LVDr-mutaatioita lähtötilanteessa, potilaat, jotka saivat lamivudiinia tutkimuksen alkaessa, vaihdettiin 1 mg: n entekaviiriin kerran päivässä ilman huuhtelu- tai päällekkäisjaksoa ( n = 141) tai jatkettiin lamivudiinin 100 mg: n annoksella kerran vuorokaudessa (n = 145). 48 viikon tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.
* p-arvo vs lamivudiini
potilaat, joiden histologia oli arvioitavissa lähtötilanteessa (Knodell -nekroinflammatorinen pistemäärä ≥ 2)
b ensisijainen tavoite
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopiota / ml)
Tulokset yli 48 viikon hoidosta:
Hoito lopetettiin, kun esispesifiset vastekriteerit täyttyivät 48 viikolla tai toisen hoitovuoden aikana. Vastauskriteerit olivat HBV: n (HBV DNA) virologinen tukahduttaminen
Potilaat eivät koskaan saaneet nukleosideja:
HBeAg -positiivinen (tutkimus 022): entekaviirihoito enintään 96 viikon ajan (n = 354) johti 80%: n kumulatiiviseen vasteeseen HBV -DNA: lle
Annostelun lopussa potilaista, jotka jatkoivat hoitoa yli 52 viikon ajan (mediaani 96 viikkoa), 81% 243 entekaviiria saaneesta potilaasta ja 39% 164 lamivudiinia saaneesta potilaasta oli HBV-DNA: ta.
HBeAg -negatiivinen (tutkimus 027): Entekaviirihoito 96 viikkoon asti (n = 325) johti HBV -DNA: n kumulatiiviseen vastausprosenttiin 94%
26 entekaviirihoitoa saaneella ja 28 lamivudiinilla hoidetulla potilaalla, jotka jatkoivat hoitoa yli 52 viikon ajan (mediaani 96 viikkoa), 96% entekaviirihoitoa saaneista potilaista ja 64% lamivudiinihoitoa saaneista potilaista sai HBV-DNA: ta annoksen päätyttyä
Potilailla, jotka vastasivat protokollaan, vastekriteeri säilyi jopa 24 viikon seurannassa hoidon jälkeen 75 %: lla (83/111) entekaviirihoitoon vastanneista potilaista noin 73 %: lla (68/93) jotka vastasivat lamivudiinihoitoon tutkimuksessa 022 ja 46% (131/286) niistä, jotka vastasivat entekaviiriin, verrattuna 31%: iin (79/253) niistä, jotka vastasivat lamivudiinihoitoon tutkimuksessa 027. 48 viikon kuluessa seurannasta hoidon päätyttyä huomattava osa HBeAg -negatiivisista potilaista menetti vasteen.
Maksan biopsiatulokset: 57 potilasta keskeisistä tutkimuksista, jotka tehtiin nukleosideja aiemmin saamattomilla potilailla 022 (HBeAg-positiivinen) ja 027 (HBeAg-negatiivinen), ja jotka otettiin mukaan tutkimukseen kierähdä pitkällä aikavälillä, niitä arvioitiin pitkäaikaisten maksan histologisten tulosten perusteella. Keskeisissä tutkimuksissa entekaviirin annos oli 0,5 mg vuorokaudessa (keskimääräinen altistus 85 viikkoa) ja keskeisessä tutkimuksessa kierähdä 1 mg vuorokaudessa (keskimääräinen altistus 177 viikkoa) ja aluksi 51 potilasta kierähdä he saivat myös lamivudiinia (keston mediaani 29 viikkoa). Näistä potilaista 55/57: llä (96%) oli histologinen paraneminen edellä määritellyn mukaisesti (ks. Edellä) ja 50/57: llä (88%) Ishak -fibroosin pistemäärä oli laskenut ≥ 1 piste. Niistä potilaista, joiden Ishak -fibroosin pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 2, 25/43 (58%) laski ≥ 2 pistettä. Kaikilla potilailla (10/10), joilla oli lähtötilanteen fibroosi tai pitkälle edennyt kirroosi (Ishak -fibroosin pisteet 4, 5 tai 6), laski ≥ 1 piste (mediaaninen lasku lähtötasosta oli 1, 5 pistettä). Pitkäaikaisen biopsian aikana kaikilla potilailla oli HBV-DNA
Tulenkestävät materiaalit lamivudiinille:
HBeAg -positiivinen (tutkimus 026): Entekaviirihoito enintään 96 viikon ajan (n = 141) johti 30%: n kumulatiiviseen vasteeseen HBV -DNA -seerumin HBeAg -konversiolle.
Niistä 77 potilaasta, jotka jatkoivat entekaviirihoitoa yli 52 viikon ajan (mediaani 96 viikkoa), 40% potilaista koki HBV -DNA: ta
Ikä / sukupuoli:
Entekaviirin tehossa ei ollut ilmeistä eroa sukupuolen (≈ 25% naiset kliinisissä tutkimuksissa) tai iän (≈ 5%> 65 -vuotiaista potilaista) suhteen.
Erityisryhmät
Potilaat, joilla on dekompensoitu maksasairaus: Tutkimuksessa 048 191 potilasta, joilla oli HBeAg -positiivinen tai -negatiivinen krooninen HBV -infektio ja todisteita maksan vajaatoiminnasta, määritettynä CTP -arvona 7 tai enemmän, saivat entekaviiria 1 mg kerran vuorokaudessa tai adefoviiridipivoksiilia 10 mg kerran vuorokaudessa. Potilaat eivät olleet koskaan saaneet HBV -hoitoa tai he olivat jo saaneet esikäsittelyä (lukuun ottamatta esikäsittelyä entekaviirilla, adefoviiridipivoksiililla tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen CTP -pistemäärä oli 8,59 ja 26% potilaista oli CTP -luokkaa C. Keskimääräinen loppuvaiheen maksasairauden (MELD) malli lähtötilanteessa oli 16,23. Keskimääräinen seerumin HBV -DNA -pitoisuus PCR -menetelmällä oli 7,83 log10 kopiota / ml ja seerumin keskimääräinen ALAT -pitoisuus 100 U / l; 54% potilaista oli HBeAg -positiivisia ja 35% potilaista sai LVDr -korvauksia entekaviirilla enemmän kuin adefoviiridipivoksiili ensisijainen tehokkuuden päätetapahtuma, joka arvioi PCR -menetelmän avulla keskimääräisiä muutoksia lähtötilanteesta seerumin HBV -DNA -pitoisuudessa viikolla 24. Tulokset valituista tutkimuksen päätetapahtumista viikoilla 24 ja 48 on esitetty taulukossa.
a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopiota / ml).
bNC = F (potilas, joka ei päättynyt = epäonnistunut), tarkoittaa, että hoito lopetettiin ennen analyysiviikkoa, mukaan lukien syyt, kuten kuolema, tehon puute, haittatapahtumat, seurannan noudattamatta jättäminen / menettäminen, epäonnistumisena (esim. HBV DNA ≥ 300 kopiota / ml)
cNC = M (potilaat eivät ole valmiita = puuttuvat)
d Määritetään CTP -pistemäärän pienenemisenä tai ei muutoksena lähtötasosta
eMean MELD -pisteet lähtötilanteessa olivat 17,1 ETV: llä ja 15,3 adefoviiridipivoksiililla.
f Nimittäjä on niiden potilaiden määrä, joiden arvot poikkeavat lähtötilanteesta.
* s
ULN = normin yläraja, LLN = normin alaraja.
Aika HCC: n alkamiseen tai kuolemaan (kumpi tapahtui ensin) oli vertailukelpoinen molemmissa hoitoryhmissä; kumulatiivinen kuolleisuus tutkimuksen aikana oli 23% (23/102) ja 33% (29/89) entekaviiri- ja adefoviiridipivoksiilihoitoa saaneilla potilailla, ja kumulatiivinen HCC -luku tutkimuksen aikana oli 12% ( 12/102) ja 20% (18/89) entekaviirin ja adefoviiridipivoksiilin osalta.
Potilailla, joilla on lähtötilanteen LVDr -korvaus, HBV -DNA -potilaiden prosenttiosuus
HIV / HBV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saivat samanaikaisesti HAART-hoitoaTutkimus 038 sisälsi 67 HBeAg-positiivista ja 1 HBeAg-negatiivista potilasta, joilla oli samanaikainen HIV-infektio. Potilailla oli vakaa, kontrolloitu HIV (HIV-RNA-lumelääke (n = 17) 24 viikon ajan, mitä seurasi 24 viikon lisäaika, jolloin kaikille potilaille annettiin entekaviiria. 24 viikon kuluttua HBV-viruskuorman väheneminen oli merkittävästi suurempi. Entekaviiri (-3,65) verrattuna nousuun 0,11 log10 kopiota / ml) .Potilailla, jotka alun perin saivat entekaviirihoitoa, HBV -DNA: n väheneminen 48 viikon kohdalla oli -4,20 log10 kopiota / ml, ALAT -arvon normalisoituminen ilmeni 37%: lla potilaista, joilla oli ALAT -poikkeavuuksia lähtötilanteessa, eikä mitään saavutti HBeAg -serokonversion.
HIV / HBV-tartunnan saaneet potilaat, jotka eivät ole samanaikaisesti HAART-hoidon kanssa: entekaviiria ei ole arvioitu samanaikaisesti HIV / HBV-infektoituneilla potilailla, jotka eivät saa samanaikaisesti tehokasta HIV-hoitoa HIV-RNA: n vähenemistä on raportoitu HIV / HBV-infektoituneilla potilailla, jotka ovat saaneet entekaviirimonoterapiaa ilman HAART-hoitoa. Joissakin tapauksissa on havaittu HIV -variantin M184V valintaa, jolla voi olla vaikutuksia HAART -hoito -ohjelmien valintaan, joita potilas voi käyttää tulevaisuudessa. Siksi entekaviiria ei tule käyttää tämän tyyppisille potilaille mahdollisen kehittymisen vuoksi vastustuskyky HIV: lle (ks. kohta 4.4).
Maksansiirto: Entekaviirin 1 mg kerran vuorokaudessa turvallisuutta ja tehoa arvioitiin yhden haaran tutkimuksessa, johon osallistui 65 potilasta, jotka saivat maksansiirron kroonisen HBV-infektion komplikaatioiden vuoksi ja joissa todettiin valkoihoista ja 37% aasialaista HBV-DNA: ta, keski-ikä 49 vuotta: 89% potilaista oli HBeAg-negatiivisia elinsiirron aikaan. 61 potilaasta, joiden teho oli arvioitavissa (he saivat entekaviiria vähintään yhden kuukauden ajan), 60 sai myös hepatiitti B -immunoglobuliinia (HBIg) osana elinsiirron jälkeistä estohoitoa. nämä 60 potilasta, 49, saivat HBIg-hoitoa yli 6 kuukauden ajan. Viikolla 72 elinsiirron jälkeisellä viikolla yksikään havaituista 55 tapauksesta ei osoittanut viruksen replikaation uudelleenaktivoitumista [määritelty HBV DNA ≥ 50 IU / ml (noin 300 kopiota / ml)] , eikä HBV: n virologista uudelleenaktivoitumista raportoitu jäljelle jääneillä 6 potilaalla. Kaikilla 61 potilaalla HBsAg-häviö oli siirron jälkeen, ja kahdesta heistä tuli HBsAg-positiivisia säilyttäen HBV-DNA: n havaitsemattomat tasot (
Pediatriset potilaat: Tutkimus 189 on meneillään oleva entekaviirin tehoon ja turvallisuuteen perustuva tutkimus, johon osallistui 180 2–18 -vuotiasta lasta ja nuorta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet nukleosideja ja jotka kärsivät kroonisesta hepatiitti B: stä ja joilla oli HBeAg -positiivinen, kompensoitu maksasairaus ja kohonnut ALAT -arvo Koehenkilöt satunnaistettiin (2: 1) saamaan sokeutettua entekaviirihoitoa 0,015 mg / kg - 0,5 mg / vrk (N = 120) tai lumelääkettä (N = 60). Satunnaistaminen jaettiin ikäryhmittäin (2-6 vuotta) ;> 6-12 vuotta ja> 12 -
24% (20/82) potilaista entekaviiriryhmässä ja 2% (1/41) lumelääkeryhmän potilaista saavutti päätavoitteen. 48 viikon kuluttua 46% (38/82) potilaista, jotka saivat entekaviiria ja 2% (1/41) lumelääkettä saaneista potilaista saavutti HBV -DNA -arvot
Kahdessa pediatrisessa tutkimuksessa (tutkimukset 028 ja 189) 110 potilasta, jotka olivat saaneet entekaviiria enintään 48 viikon ajan, seurattiin resistenssin suhteen. Genotyyppiset arvioinnit tehtiin kaikille potilaille, joilla oli virologinen läpimurto tai HBV -DNA ≥ 50 IU / ml 48 viikon kohdalla tai jotka olivat lopettaneet hoidon aikaisin. Entekaviiriresistenssiin liittyvää aminohapposubstituutiota ei tunnistettu.
Kliininen vastustuskyky: Potilaita, joita hoidettiin alun perin kliinisissä tutkimuksissa 0,5 mg entekaviiria (nukleosideja aiemmin) tai 1,0 mg (lamivudiiniresistenttejä) ja 24 viikon HBV-DNA-mittaus PCR-menetelmällä hoidon aikana tai sen jälkeen, seurattiin resistenssin suhteen. enintään 240 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa nukleosideja aiemmin saamattomilla potilailla genotyyppisiä todisteita rtT184-, rtS202- tai rtM250 -ETVr -substituutioista havaittiin kolmella entekaviiria saaneella potilaalla, joista kahdella oli myös virologinen läpimurto (ks. taulukko). Näitä substituutioita havaittiin vain LVDr -substituutioiden läsnä ollessa (rtM204V ja rtL180M).
a Tulokset heijastavat 1 mg: n entekaviiriannoksen käyttöä 147 potilaalle 149 potilaasta vuonna 3, kaikille potilaille vuosina 4 ja 5, ja yhdistettyä entekaviiri-lamivudiinihoitoa (jota seuraa pitkäaikainen entekaviirihoito) keskimäärin 20 viikkoa 130 potilaalle 149 potilaasta vuonna 3 ja 1 viikko yhdelle 121 potilaasta vuonna 4 rollover -tutkimuksessa.
b Sisältää potilaat, joilla on vähintään yksi hoidossa oleva HBV-DNA-mittaus PCR: llä 24 viikon tai enintään 58 viikon (vuosi 1), 58 viikon-102 viikon (vuosi 2), 102 viikon-156 viikon (vuosi 3) jälkeen ), 156–204 viikon kuluttua (vuosi 4) tai 204–252 viikon kuluttua (vuosi 5).
cPotilaat, joille on myös tehty LVDr -korvaus.
nousu ≥ 1 log10 HBV -DNA: n alimman tason yläpuolelle PCR: llä, mikä vahvistetaan myöhemmillä mittauksilla tai ikkunatun ajankohdan lopussa.
ETVr-substituutioita (LVDr rtM204V / I ± rtL180M -substituutioiden lisäksi) havaittiin lähtötilanteessa eristyksissä 10/187 (5%) lamivudiiniresistentistä potilaasta, jotka saivat entekaviiria ja joita tarkkailtiin resistenssin suhteen, mikä osoittaa, että aiempi lamivudiinihoito voi valita nämä resistenssi-substituutiot ja että niitä voi esiintyä matalalla taajuudella ennen entekaviirihoitoa. 240 viikon aikana 3 potilaalla 10: stä ilmeni virologinen rebound (≥ 1 log10: n nousu alle alimman). Seuraavassa taulukossa on yhteenveto entekaviiriresistenssin alkamisesta lamivudiiniresistentteissä potilastutkimuksissa 240 viikon aikana.
Tulokset heijastavat entekaviiri-lamivudiiniyhdistelmähoidon käyttöä (jota seuraa pitkäaikainen entekaviirihoito) keskimäärin 13 viikon ajan 48 vuoden aikana 80 potilaasta 3 vuoden tutkimuksessa ja 38 viikon mediaanin 10 potilaalla 52 potilaasta neljän vuoden aikana vuoden ja 16 viikon tutkimus yhdelle 33 potilaasta viiden vuoden kierrätystutkimuksessa.
b Sisältää potilaat, joilla on vähintään yksi hoidossa oleva HBV-DNA-mittaus PCR: llä 24 viikon-58 viikon kuluttua tai sen jälkeen (vuosi 1), 58 viikon-102 viikon kuluttua (vuosi 2), 102 viikon-156 viikon kuluttua (vuosi 3), 156–204 viikon kuluttua (vuosi 4) tai 204–256 viikon kuluttua (vuosi 5).
cPotilaat, joille on myös tehty LVDr -korvaus.
nousu ≥ 1 log10 HBV -DNA: n alimman tason yläpuolelle PCR: llä, mikä on vahvistettu myöhemmillä mittauksilla tai ikkunatun ajankohdan lopussa.
eEVV: n vastustuskyky joka vuosi; virologinen rebound / vuosi.
Lamivudiiniresistenttejä potilaita, joilla on HBV-DNA
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet -
ImeytyminenEntekaviiri imeytyy nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa on 0,5 - 1,5 tuntia. Absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritetty. Muuttumattoman lääkkeen erittymisen virtsaan perusteella hyötyosuuden arvioidaan olevan vähintään 70%. Useiden 0,1-1 mg: n annosten jälkeen Cmax- ja AUC -arvot lisääntyvät suhteellisesti. Vakaa tila saavutetaan 6-10 päivän kuluttua kerran vuorokaudessa annetusta annoksesta with 2 kertaa kertymisaika. Vakaan tilan Cmax ja Cmin ovat 4,2 ja 0,3 ng / ml 0,5 mg: n annoksella ja 8,2 ja 0,5 ng / ml 1 mg: n annoksella. Tabletti ja oraaliliuos olivat samanarvoisia terveillä koehenkilöillä; siksi molemmat lääkemuodot voidaan vaihtaa keskenään.
Kun 0,5 mg entekaviiria annettiin tavanomaisen runsasrasvaisen aterian (945 kcal, 54,6 g rasvaa) tai kevyen aterian (379 kcal, 8,2 g rasvaa) kanssa, imeytyminen hidastui minimaalisesti (1 - 1,5 tuntia täydellä vatsalla vs 0,75 tuntia) tyhjään vatsaan), Cmax -arvon lasku 44-46% ja AUC -arvon lasku 18-20%. Cmax: n ja AUC: n alentamisen ruoan kanssa ei katsota olevan kliinistä merkitystä potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet nukleosideja, mutta se voi vaikuttaa tehoon lamivudiiniresistentteillä potilailla (ks. Kohta 4.2).
Jakelu: Entekaviirin arvioitu jakautumistilavuus ylittää kehon kokonaisveden.Plasma sitoutuu ihmisen seerumin proteiineihin in vitro è ≈ 13%.
Biotransformaatioentekaviiri ei ole CPYP450-entsyymijärjestelmän substraatti, estäjä tai indusoija.
Eliminaatio: entekaviiri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta ja virtsaan palautuu muuttumaton lääke, kun vakaa tila on noin 75% annoksesta. Munuaispuhdistuma on annoksesta riippumaton ja vaihtelee välillä 360 - 471 ml / min, mikä viittaa siihen, että entekaviirille tapahtuu sekä glomerulussuodatus että erillinen tubulaarinen eritys. Huippupitoisuuksien saavuttamisen jälkeen entekaviirin pitoisuus plasmassa laski bi-eksponentiaalisesti ja lopullinen eliminaation puoliintumisaika oli ≥ 128-149 tuntia. Lääkkeen kertynyt kertymisindeksi on ≈ 2 kertaa päivittäisellä kerta-annoksella, mikä viittaa tehokkaaseen kertymispuoliintumisaikaan noin 24 tuntia.
Maksasairaudet: Keskivaikeaa tai vaikeaa maksasairautta sairastavien potilaiden farmakokineettiset parametrit ovat samankaltaisia kuin potilailla, joiden maksan toiminta on normaali.
Munuaisten vajaatoiminta: Entekaviirin puhdistuma pienenee kreatiniinipuhdistuman pienentyessä. 4 tunnin hemodialyysin aikana ≈ 13% annoksesta poistettiin ja 0,3% poistettiin CAPD: llä. Entekaviirin farmakokineettiset tiedot yhden 1 mg: n annoksen jälkeen (potilailla, joilla ei ollut kroonista hepatiitti B: tä) infektio) on esitetty alla olevassa taulukossa:
Maksansiirto: Entekaviirialtistus HBV-tartunnan saaneilla potilailla, joille tehtiin maksansiirto ja jotka saivat vakaan annoksen siklosporiini A: ta tai takrolimuusia (n = 9), oli ≥ 2 kertaa suurempi kuin terveillä koehenkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaali. näille potilaille (ks. kohta 4.4).
Seksi: AUC oli naisilla 14% korkeampi kuin miehillä munuaisten toiminnan ja painon erojen vuoksi Kreatiniinipuhdistuman ja painon erojen muuttamisen jälkeen miesten ja naisten altistuksessa ei ollut eroja.
Eläkeläiset: Vaikutus ikään entekaviirin farmakokinetiikassa arvioitiin vertaamalla iäkkäitä henkilöitä, joiden ikähaitari oli 65--83 vuotta (naisten keski -ikä 69 vuotta, miehillä 74), ja nuoria 20--40 -vuotiaita (keski -ikä) naisilla 29 vuotta, miehillä 25). AUC oli 29% korkeampi iäkkäillä kuin nuorilla, pääasiassa munuaisten toiminnan ja painon erojen vuoksi.Kreatiniinipuhdistuman ja painon erojen mukauttamisen jälkeen iäkkäillä potilailla AUC oli korkeampi. 12,5% nuorista . Populaatiofarmakokineettinen analyysi, johon osallistui 16-75 -vuotiaita potilaita, ei osoittanut, että ikä vaikuttaisi merkittävästi entekaviirin farmakokinetiikkaan.
Rotu: Populaatiofarmakokineettinen analyysi ei osoittanut, että rotu vaikuttaisi merkittävästi entekaviirin farmakokinetiikkaan, mutta johtopäätöksiä voidaan tehdä vain valkoihoisista ja aasialaisista ryhmistä, koska muita luokkia oli liian vähän.
Pediatriset potilaat: Entekaviirin farmakokineettisiä vakaan tilan vaiheita arvioitiin (tutkimus 028) HBeAg-positiivisilla 2–18-vuotiailla lapsilla, joilla oli kompensoitu maksasairaus, joista 24 ei koskaan saanut nukleosideja ja 19 aiemmin lamivudiinia. Entekaviirialtistus potilailla, jotka eivät olleet saaneet nukleosideja, saivat entekaviiria vuorokausiannoksella 0,015 mg / kg enintään 0,5 mg: aan, olivat samanlaiset kuin aikuisilla, jotka saivat 0,5 mg: n vuorokausiannoksen. Näiden henkilöiden Cmax, AUC (0-24) ja Cmin olivat vastaavasti 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml ja 0,28 ng / ml.
Entekaviirialtistus potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet lamivudiinia ja saivat entekaviiria vuorokausiannoksella 0,030 mg / kg maksimiannokseen 1,0 mg, oli samanlainen kuin 1,0 mg vuorokausiannosta saaneilla aikuisilla. Näiden henkilöiden Cmax, AUC (0-24) ja Cmin olivat vastaavasti 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml ja 0,47 ng / ml.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta -
Koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksikologisissa tutkimuksissa havaittiin "palautuva perivaskulaarinen keskushermostotulehdus. Tätä tulehdusta ei kuitenkaan havaittu annoksilla 9 ja 10 kertaa suuremmilla annoksilla kuin ihmisillä (annettaessa 0,5 ja 1 mg: n annoksia) Tämä vaikutus ei esiintynyt toistuvia annostutkimuksia muilla lajeilla, mukaan lukien apinoilla, joita hoidettiin entekaviirilla päivittäin 1 vuoden ajan annoksilla, jotka olivat ≥ 100-kertaisia ihmisille annettuihin annoksiin verrattuna.
Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa, joissa eläimille annettiin entekaviiria 4 viikon ajan, hedelmällisyyden heikkenemistä ei havaittu uros- tai naarasrotilla suurina annoksina. Kiveksissä tapahtuneita muutoksia (seminiferous tubular degeneration) on havaittu toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa jyrsijöillä ja koirilla annoksilla, jotka ovat ≥ 26 -kertaisia ihmisille annettuihin annoksiin verrattuna. Kiveksissä ei havaittu muutoksia 1 vuoden apinatutkimuksessa. Entekaviiria saaneilla raskaana olevilla rotilla ja kaneilla todellinen alkiotoksisuuden tai äidin toksisuuden taso ei vastannut ≥ 21 -kertaisia annoksia ihmisille. Suurilla annoksilla rotilla havaittiin seuraavia vaikutuksia: äidin toksisuus, alkion ja sikiön toksisuus (resorptio), sikiön painon lasku,
hännän ja nikamien, vähentynyttä luutumista (nikamien, selkärankojen ja nivelten) ja ylimääräisiä lannerangan. Suurilla annoksilla kaneilla havaittiin seuraavia vaikutuksia: alkio-sikiötoksisuus (resorptio), vähentynyt (hyoidi-luun) luutuminen, lisääntynyt 13. kylkiluutapausten riski. Haittavaikutuksia ei havaittu jälkeläisillä. Erillisessä tutkimuksessa, jossa entekaviiria annettiin annoksella 10 mg / kg tiineille ja imettäville naarasrotille, havaittiin sekä sikiön altistumista entekaviirille että entekaviirin erittymistä maitoon. Nuorilla rotilla, jotka saivat entekaviiria neljännestä kahdeksankymmentä päivää synnytyksen jälkeen, havaittiin kohtalaisesti heikentynyt vaste akustisille ärsykkeille toipumisjakson aikana (110-114 päivää synnytyksen jälkeen), mutta ei annosjakson aikana, kun AUC-arvot olivat ≥ 92 kertaa korkeammat kuin ihmisillä annoksella 0,5 mg tai vastaava lapsiannos. Ottaen huomioon altistusmarginaalin tämän havainnon katsotaan olevan epätodennäköistä kliinistä merkitystä.
Genotoksisuutta ei havaittu Amesin mikrobimutageenisuustestillä, nisäkässolun geenimutaatiotestillä tai Syyrian hamsterin alkion solutransformaatiotestillä. Sekä mikrotumatutkimus että DNA: n korjaustutkimus rotilla olivat negatiivisia. Entekaviiri oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyttiviljelmissä pitoisuuksina, jotka olivat huomattavasti korkeammat kuin kliinisessä ympäristössä saavutetut.
Kahden vuoden karsinogeenisuustutkimuksissa: uroshiirillä keuhkosyöpätapausten lisääntyminen annoksilla ≥ 4 ja ≥ 2 kertaa ihmisillä annoksilla 0,5 mg ja 1 mg. Kasvaimen kehittymistä edelsi keuhkosolujen lisääntyminen, jota ei kuitenkaan havaittu rotilla, koirilla tai apinoilla, mikä viittaa siihen, että keskeinen tapahtuma keuhkosyövän kehittymisessä hiirillä on luultavasti lajikohtainen. Havaittu pitkiä aikoja annettaessa: lisääntynyt muuntyyppisten kasvainten tapaus, mukaan lukien aivojen gliooma uros- ja naarasrotilla, maksasyöpä uroshiirillä, hyvänlaatuiset verisuonikasvaimet naarashiirillä ja adenoomat ja karsinoomat naarasrotilla. Tarkkaa vaikutusta tasoihin ei kuitenkaan voida osoittaa, koska tällaisten havaintojen ennustettavuus ihmisillä on tuntematon.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT -
06.1 Apuaineet -
Tabletin ydin:
krospovidoni
laktoosimonohydraatti
magnesiumstearaatti
mikrokiteinen selluloosa
povidoni
Tabletin päällyste:
titaanidioksidi
hypromelloosi
makrogoli 400
Polysorbaatti 80 (E433)
06.2 Yhteensopimattomuus "-
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika "-
2 vuotta
06.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet -
Läpipainopakkaus:
Säilytä alle 30 ° C. Säilytä alkuperäispakkauksessa.
Pullot:
Säilytä alle 25 ° C. Pidä pullo tiiviisti suljettuna.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö -
Jokainen laatikko sisältää:
§ 30 x 1 kalvopäällysteinen tabletti; 3 läpipainopakkausta, joissa 10 x 1 kalvopäällysteistä tablettia, kukin Alu / Alu-perforoitu läpipainopakkaus tai:
§ 90 x 1 kalvopäällysteinen tabletti; 9 läpipainopakkausta, joissa 10 x 1 kalvopäällysteistä tablettia, jokaisessa Alu / Alu-perforoidussa yksikköannospakkauksessa
HDPE (HDPE) -pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenisuljin ja joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia. Jokainen laatikko sisältää yhden pullon.
Kaikkia pakkauskokoja ja pakkaustyyppejä ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet -
Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 "MYYNTILUVAN HALTIJA" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridgen yrityspuisto
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Iso -Britannia
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO -
Läpipainopakkaus: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Pullo: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 MYYNTILUVAN MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 26. kesäkuuta 2006
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 26. kesäkuuta 2011
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
D.CCE elokuu 2014
---livello-medio.jpg)
