Tämän hetken epidemiologiset tiedot sanovat, että: SARS-CoV-2 esiintyy yli 200 maassa maailmassa, noin 113 miljoonaa ihmistä on sairastunut COVID-19-tautiin kaikkialla maailmassa (helmikuu 2021) ja näistä 2,5 miljoonaa kuoli.
SARS-CoV-2 on virus, joka vaikuttaa pääasiassa hengitysteihin aiheuttaen oireita, kuten yskää, vilustumista, kuumetta ja vakavissa tapauksissa hengitysvaikeuksia; Joskus se voi kuitenkin myös aiheuttaa systeemisen tulehduksen aiheuttaen sepsiksen, sydämen vajaatoiminnan ja monielinten toimintahäiriön.
SARS-CoV-2-infektio on erityisen vaarallinen yli 60-vuotiaille, kroonisista sairauksista (esim. Diabetes, sepelvaltimotauti) kärsiville ja immuunijärjestelmää lamaavilla lääkkeillä (esim. Kemoterapia, immunosuppressantit) hoidetuille.
Tämän artikkelin tarkoituksena on analysoida SARS-CoV-2: n rakennetta, genomia ja proteiineja sekä antaa perustietoja viruksen patogeneesistä.
Lisätietoja: SARS-CoV-2: Ensimmäisten oireiden tunnistaminen ja toimenpiteet , SARS-CoV-2 on positiivinen yksijuosteinen RNA-virus, joka sisältää perikapsidia (tai kirjekuori).
Perikapsidi on eräänlainen kirjekuori, joka on sijoitettu joidenkin virusten kapsidin ympärille; se koostuu fosfolipideistä ja glykoproteiineista.
SARS-CoV-2: llä on 29 881 typpiemäksen genomi, joka koodaa 9860 aminohappoa.
Tämä genomi on jaettu geeneihin rakenneproteiineille ja geeneille ei-rakenteellisille proteiineille.
Rakenneproteiinigeenit koodaavat piikkiproteiinia (lyhennetty S: ksi), perikapsidiproteiinia (lyhennetty E: ksi kirjekuoresta), kalvoproteiinia (lyhennettynä M: ksi) ja nukleokapsidiproteiinia (lyhennetty N: ksi).
Kuten nimestä voi päätellä, rakenneproteiinit yhdistyvät SARS-CoV-2-rakenteen muodostamiseksi.
Toisaalta ei-rakenteellisten proteiinien geenit koodaavat proteiineja, kuten 3-kymotrypsiinin kaltaista proteaasia, papaiinin kaltaista proteaasia tai RNA-riippuvaista RNA-polymeraasia, joiden toiminnot säätelevät ja ohjaavat replikaatioprosesseja. Ja viruksen kokoonpano.
Alla on kuvaus yksittäisistä rakenneproteiineista, joissa keskitytään proteiini S: ään, ja ei-rakenteellisista proteiineista.
Tiesitkö että ...
SARS-CoV-2 jakaa noin 82% genomistaan SARS-CoV (vastaa SARS: stä) ja MERS-CoV (vastaa Lähi-idän hengitystieoireyhtymästä) koronavirusten kanssa.
Lisätietoja: Koronavirus: mitä ne ovat? kruunun ulkonäkö (tästä johtuen termi "koronavirus").
Piikkiproteiini painaa 180-200 kDa (lue kiloDalton) ja koostuu 1 273 aminohaposta.
Spike koostuu kahdesta suuresta aminohappokomponentista, joita kutsutaan S1-alayksiköiksi (14-685) ja S2-alayksiköiksi (686-1,273):
- S1 -alayksikössä on aminohapposekvenssi, joka tunnetaan nimellä RBD (englannin lyhenne sanoista "Reseptorin sitova alue"eli reseptoria sitova domeeni), joka on välttämätön viruksen sitomiseksi isännän (eli ihmisen) soluihin.
- S2 -alayksikkö on toisaalta aminohapposekvenssien (fuusiopeptidi, HR1, HR2, transmembraanidomeeni ja sytoplasminen domeeni) paikka, jonka lopullinen tehtävä on edistää viruksen fuusioitumista ja pääsyä isäntäsoluihin.
Alkuperäisessä tilassaan (eli kun virus ei tartuta ketään) piikkiproteiini on inaktiivisen esiasteen muodossa. Kun virus kohtaa mahdollisen tartunnan saavan organismin, se kuitenkin siirtyy välittömästi aktiiviseen muotoon: kohdesolujen proteaasit käynnistävät aktivointiprosessin (joten isäntä itse aktivoi sen!), Mikä "rikkoo" " piikki ja muodostavat S1- ja S2 -alayksiköt.
Kuinka SARS-CoV-2-piikkiproteiini toimii
SARS-CoV-2-piikkiproteiinin toiminta on monimutkaista; Kyseinen artikkeli pyrkii yksinkertaistamaan sitä mahdollisimman paljon, jotta lukijat ymmärtävät sen.
Piikkiproteiini on välttämätön isäntäinfektioprosessin käynnistämiselle; toisin sanoen se on ase, jota uusi koronavirus käyttää aiheuttamaan COVID-19-infektion.
Piikkipohjainen infektioprosessi voidaan jakaa kahteen vaiheeseen:
- Sitoutuminen isäntäsoluun. Se on vaihe, jossa virus hyökkää ja sitoutuu organismin soluihin, joita se sitten tartuttaa.
- Viruskalvon (olennaisesti viruksen) fuusio isäntäsolun kalvon kanssa. Se on vaihe, jonka avulla virus pääsee tunkeutuneen organismin soluihin ja levittää genominsa sinne.
Sitoutuminen isäntäsoluihin
Piikkiproteiini sitoutuu isäntäsoluihin S1 -alayksikön RBD -sekvenssin kautta.
Tieteelliset tutkimukset ovat havainneet, että RBD -sekvenssi sitoutuu isäntäsoluihin "vuorovaikutuksessa ACE2 -reseptorin kanssa, joka on sijoitettu solujen plasmakalvon pinnalle.
ACE2 on entsyymi ja on homologinen ACE: lle, proteiinille, joka vastaa angiotensiinin 1-9 muuntamisesta.
Ihmisillä ACE2 esiintyy pääasiassa elinten, kuten keuhkojen, suoliston, sydämen ja munuaisten, solujen plasmakalvon pinnalla.
Kun S1 -alayksikkö on sitoutunut ACE2: een, S -proteiini alkaa muuttaa konformaatiota; tämä tapahtuma edistää fuusiovaihetta ja viruksen pääsyä isäntäsoluun.
Sitoutuminen ACE2: een ja siitä johtuva konformaatiomuutos ovat kaksi perusnäkökohtaa SARS-CoV-2-rokotteen toteuttamisessa ja isännän toteuttamien antigeenisyyden ja immuunivasteen mekanismien ymmärtämisessä.
On kuitenkin otettava huomioon ongelma: S1 -alayksikön ja erityisesti RBD -sekvenssin mutaatiot voivat muuttaa tapaa, jolla konformaatiomuutos kehittyy; tämä voi vaikuttaa antigeenisiin ominaisuuksiin ja tehorokotteisiin (oppia Lisätietoja aiheesta, suosittelemme lukemaan artikkelin, joka on omistettu SARS-CoV-2-muunnelmille).
Isäntäsolujen fuusio
Piikkiproteiini sulauttaa viruksen isäntäsoluun S2 -alayksikön aminohapposekvenssien kautta.
Virusfuusio tapahtuu RBD: n ja isäntä -ACE2 -reseptorin välisen sidoksen aiheuttaman proteiini S: n konformaatiomuutoksen aallolla: piikin konformaation muutos tuo viruskalvon lähemmäksi isäntäsolun plasmakalvoa , vuorovaikutukseen, kalvojen väliseen fuusioon ja lopulta tarttuvan viruksen liittämiseen.
Kun viruksen genomi on isäntäsolun sisällä, virus alkaa replikoitua ja infektioprosessia voidaan pitää täydellisenä.
Lisätietoja: Piikkiproteiinimutaatiot: SARS-CoV-2-muunnokset kypsä, ja sen nukleiinihappo (DNA tai RNA) on suljettu proteiinikapseliin, jota kutsutaan kapsidiksi.Tältä osin tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-CoV-2-proteiini E on viroporiini, joka isäntäsolussa ollessaan paikallistuu Golgi-laitteen ja endoplasmisen verkkokalvon kalvoon, mikä helpottaa kokoonpanoa ja vapautumista virioneista.
Viroporiini on virusproteiini, joka toimii kalvon kanavana isännän soluissa.
SARS-CoV-2-proteiini E on hyvin samanlainen kuin SARS-CoV-proteiini, mutta sillä on joitakin eroja MERS-CoV-proteiiniin verrattuna.
virus, jota kutsutaan proteaaseiksi ja jonka virus tuottaa aikaisin; nämä proteaasit huolehtivat polyproteiinien "leikkaamisesta" tarkissa kohdissa yksittäisten ei-rakenteellisten proteiinien muodostamiseksi.
Polyproteiinistrategia (josta saadaan pienempiä proteiineja) on hyvin yleinen virusten keskuudessa.
On mielenkiintoista huomauttaa, että ennen leikkaustyötä polyproteiineihin edelleen sisältyvät proteiinit ovat inaktiivisia, ei-toiminnallisia; niistä tulee toiminnallisia vasta proteaasien väliintulon ja niiden katkaisun jälkeen tärkeimpien aminohappoketjujen suhteen.
Ei-rakenteellisten SARS-CoV-2-proteiinien pääasiallinen tehtävä on käsitellä viruksen RNA: n transkriptiota ja replikaatiota.
On kuitenkin huomattava, että nämä proteiinit osallistuvat myös viruksen patogeneesiin.
SARS-CoV-2-proteaasi
Kaksi ei-rakenteellista proteiinia, jotka ovat olennaisia SARS-CoV-2: lle, ovat epäilemättä proteaasit, jotka käsittelevät polyproteiinien "leikkaamista" ja muodostavat proteiineja, jotka ovat hyödyllisiä viruksen RNA: n transkriptioon ja replikaatioon.
Nämä proteaasit tunnetaan 3-kymotrypsiinin kaltaisina proteaaseina (lyhenne sanoista 3CLpro) ja papaiinin kaltaisista proteaaseista (lyhennettynä PLpro).
Ottaen huomioon, että niiden synnyttämät proteiinit palvelevat sitten tartuntaa isännässä, kyseiset proteaasit ovat mielenkiintoinen farmakologinen kohde.
RNA RNA-riippuvainen polymeraasi
RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi on SARS-CoV-2: n ei-rakenteellinen proteiini, joka on välttämätön uusille virioneille tarkoitetun virusgenomin replikaatioon.
Tämä ei-rakenteellinen proteiini olisi myös houkutteleva farmakologinen kohde.
isäntä ja hyödyntää niitä muuntaakseen oman genominsa RNA: ksi ja luodakseen proteiinit, jotka ovat välttämättömiä saman geneettisen materiaalin replikoitumiselle ja uusien virionien kokoamiselle.Edellä esitetyn perusteella avainrooli viruksen RNA: n transkriptiossa ja replikaatiossa kuuluu ei-rakenteellisille proteiineille.
Virusgenomin transkription ja replikoinnin myötä SARS-CoV-2 alkaa levitä isännässä aiheuttaen varsinaisen tartuntataudin.
Tässä vaiheessa virus vaikuttaa isäntäorganismiin sekä sytoksidisella aktiivisuudella (eli joka tappaa solut) että immuunivälitteisillä mekanismeilla.
Mitä tulee sytoksidiseen aktiivisuuteen, todisteet viittaavat siihen, että SARS-CoV-2 indusoi apoptoosia (solukuolemaa) ja solujen hajoamista; tarkemmin sanottuna on käynyt ilmi, että virus tuottaa synkytiaa tartunnan saaneessa solussa ja aiheuttaa solun repeämisen. "Golgi-laite , replikoinnin jälkeen.
Immuunivälitteisten mekanismien osalta tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-CoV-2 sisältää sekä synnynnäisen että mukautuvan immuunijärjestelmän (vasta-aineet ja T-lymfosyytit).
Miksi SARS-CoV-2 on tarttuvampi kuin SARS-koronavirus?
SARS-CoV, SARS: stä vastaava koronavirus, tunkeutuu myös isäntäsoluihin hyödyntämällä RBD: n ja hengitysteiden soluissa olevan ACE2-reseptorin välistä vuorovaikutusta.
Tämän tyyppisen sitoutumisen ja SARS-CoV-2: n asettaman sitomisen välillä on kuitenkin tärkeä ero: COVID-19: stä vastuussa olevan koronaviruksen RBD-sekvenssillä on paljon enemmän affiniteettia ACE2: een ja se sitoutuu siihen paljon tehokkaammin. , mikä on paljon tehokkaampaa isäntäsolujen hyökkäysprosessissa.
Tätä koskevat tieteelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että edellä kuvattu vuorovaikutusero johtuu erilaisesta aminohappokoostumuksesta SARS-CoV: n RBD: n ja SARS-CoV-2: n RBD: n välillä; erityisesti on kaksi aminohappoa, joilla on merkittäviä eroja.
Tämä ero läheisyydessä selittää useita näkökohtia:
- Syy, miksi SARS-CoV-2: n R0 on korkeampi kuin SARS-CoV;
- Syy siihen, että SARS-CoV: n RBD-sekvenssiin kohdistuneet ja tehokkaiksi vaikuttaneet lääkkeet ja rokotteet eivät sovellu SARS-CoV-2: ta vastaan.
Mikä on R0?
Tunnetaan myös nimellä "perussolujen lisääntymisluku", R0 edustaa kunkin tartunnan saaneen yksilön tuottamaa sekundaarista infektiota keskimäärin täysin alttiissa populaatiossa (eli ei koskaan kosketuksissa uuden kehittyvän taudinaiheuttajan kanssa).
Tämä parametri mittaa tartuntataudin mahdollisen tartunnan.
Tulehdusta edistävät sytokiinit syntyvät immuunijärjestelmän tiettyjen solujen aktiivisuudesta.
Normaaleissa olosuhteissa ne säätelevät immuunivastetta, tulehdusta ja hematopoieesia.
Lisäksi kliiniset tiedot ja muut tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdusta edistävien sytokiinien ylituotanto, joka havaitaan vakavan SARS-CoV-2-infektion läsnä ollessa, voi levitä muihin elimiin (esim. Sydämeen) aiheuttaen niiden toimintahäiriöitä ja vaikuttaa hyytymiseen prosesseja, mikä aiheuttaa trombin muodostumista.
Kun SARS-CoV-2 laukaisee tulehdusta edistävien sytokiinien laajan ylituotannon, asiantuntijat kutsuvat ilmiötä "sytokiinimyrskyn oireyhtymäksi".
