Vaikuttavat aineet: Sorafenib
Nexavar 200 mg kalvopäällysteiset tabletit
Miksi Nexavaria käytetään? Mitä varten se on?
Nexavaria käytetään maksasyövän hoitoon.
Nexavaria käytetään myös munuaissyövän (pitkälle edenneen munuaissolukarsinooman) hoitoon, kun se on edennyt pitkälle ja kun tavanomainen hoito ei ole auttanut sen lopettamisessa tai sitä ei pidetä sopivana.
Nexavaria käytetään kilpirauhassyövän (erilaistuneen kilpirauhassyövän) hoitoon.
Nexavar on niin kutsuttu monikinaasin estäjä. Se hidastaa syöpäsolujen kasvuvauhtia ja estää verenkiertoa, joka mahdollistaa syöpäsolujen kasvun.
Vasta -aiheet Milloin Nexavaria ei tule käyttää
Älä ota Nexavaria
- jos olet allerginen sorafenibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Nexavar -valmistetta
Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin otat Nexavar -valmistetta.
Ole erityisen varovainen Nexavarin suhteen
- Jos iho -ongelmia ilmenee. Nexavar voi aiheuttaa ihottumaa ja ihoreaktioita erityisesti käsissä ja jaloissa. Näitä vaikutuksia voi yleensä hoitaa lääkäri. Muussa tapauksessa lääkäri voi keskeyttää hoidon tai lopettaa sen kokonaan.
- Jos sinulla on korkea verenpaine. Nexavar voi aiheuttaa verenpaineen nousua; lääkäri tarkistaa verenpaineesi säännöllisesti ja voi määrätä lääkkeitä korkean verenpaineen hoitoon.
- Jos sinulla on verenvuotohäiriöitä tai jos käytät varfariinia tai fenprokomonia. Nexavar -hoito voi lisätä verenvuotoriskiä. Jos käytät varfariinia tai fenprokomonia, lääkkeitä, jotka ohentavat verta verihyytymien estämiseksi, verenvuotoriski voi olla lisääntynyt.
- Jos sinulla on rintakipuja tai sydänvaivoja. Lääkäri voi päättää lopettaa hoidon tai lopettaa sen kokonaan.
- Jos sinulla on sydänsairaus, kuten "sähköisen signaalin häiriö, jota kutsutaan" QT -ajan pitenemiseksi ".
- Jos olet menossa tai olet juuri leikkautunut. Nexavar voi vaikuttaa haavan paranemiseen. Jos olet menossa leikkaukseen, Nexavar -hoito todennäköisesti lopetetaan. Lääkärisi päättää sitten, milloin ottaa se takaisin.
- Jos saat hoitoa irinotekaanilla tai dosetakselilla, jotka ovat myös syöpälääkkeitä, Nexavar voi lisätä näiden lääkkeiden vaikutuksia ja erityisesti sivuvaikutuksia.
- Jos käytät neomysiiniä tai muita antibiootteja. Nexavarin teho saattaa heikentyä - jos sinulla on vaikea maksan vajaatoiminta, sinulla saattaa olla pahennettuja haittavaikutuksia, kun käytät tätä lääkettä.
- Jos sinulla on heikentynyt munuaisten toiminta. Lääkäri seuraa vesi- ja elektrolyyttitasapainoasi.
- Hedelmällisyys Nexavar voi heikentää sekä miesten että naisten hedelmällisyyttä. Jos tämä koskee sinua, keskustele lääkärisi kanssa.
- Ruoansulatuskanavan perforaatiota voi esiintyä hoidon aikana (ks. Kohta 4: Mahdolliset haittavaikutukset). Tässä tapauksessa lääkäri lopettaa hoidon.
- Jos sinulla on kilpirauhassyöpä, lääkäri tarkistaa veren kalsium- ja kilpirauhashormonipitoisuudet.
Kerro lääkärillesi, jos jokin näistä koskee sinua. Saatat tarvita hoitoa näihin ongelmiin tai lääkäri saattaa muuttaa Nexavar -annosta tai lopettaa hoidon kokonaan (ks. Myös kohta 4: Mahdolliset haittavaikutukset).
Lapset ja nuoret
Nexavaria ei ole vielä tutkittu lapsilla ja nuorilla.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Nexavarin vaikutusta
Jotkut lääkkeet voivat vaikuttaa Nexavariin tai vaikuttaa siihen. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää jotakin tässä luettelossa olevista lääkkeistä tai muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt:
- Rifampisiini, neomysiini tai muut infektioiden hoitoon käytettävät lääkkeet (antibiootit)
- Hypericum perforatum, joka tunnetaan myös nimellä "mäkikuisma", yrttihoito masennukseen
- Fenytoiini, karbamatsepiini tai fenobarbitaali, epilepsian ja muiden sairauksien hoito
- Deksametasoni, kortikosteroidi, jota käytetään erilaisiin sairauksiin
- Varfariini tai fenprokomoni, antikoagulantit, joita käytetään verihyytymien estämiseen
- Doksorubisiini, kapesitabiini, dosetakseli, paklitakseli ja irinotekaani, joita käytetään syövän hoitoon.
- Digoksiini, jota käytetään lievän tai kohtalaisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
Vältä raskaaksi tulemista Nexavar -hoidon aikana. Jos olet hedelmällisessä iässä, sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä Nexavar -hoidon aikana. Jos tulet raskaaksi Nexavar -hoidon aikana, kerro siitä heti lääkärillesi, joka päättää, jatketaanko vai lopetetaanko hoito.
Älä imetä vauvaasi Nexavar -hoidon aikana, koska tämä lääke voi häiritä vauvan kasvua ja kehitystä.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Ei ole syytä uskoa, että Nexavar vaikuttaisi ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
Annos, antotapa ja antotapa Nexavar -valmisteen käyttö: Annostus
Suositeltu Nexavar -annos aikuisille on kaksi 200 mg: n tablettia kahdesti vuorokaudessa.
Nämä vastaavat 800 mg: n vuorokausiannosta tai neljää tablettia päivässä. Ota Nexavar -tabletit lasillisen veden kanssa, aterioiden välillä tai vähärasvaisten tai keskipitkärasvaisten ruokien kanssa.Älä ota tätä lääkettä erittäin rasvaisten elintarvikkeiden kanssa, koska ne voivat heikentää niiden tehoa. Jos aiot syödä erittäin rasvaisia ruokia, ota tabletit vähintään 1 tunti ennen tai 2 tuntia lounaan jälkeen. Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, kysy neuvoa lääkäriltäsi tai apteekista.
On tärkeää ottaa tämä lääke suunnilleen samaan aikaan joka päivä, jotta veren pitoisuus pysyy vakiona.
Tätä lääkettä käytetään yleensä niin kauan kuin kliinistä hyötyä havaitaan, eikä sillä ole sietämättömiä sivuvaikutuksia.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Nexavaria?
Jos otat enemmän Nexavaria kuin sinun pitäisi
Kerro lääkärillesi välittömästi, jos sinä tai joku muu on ottanut enemmän kuin on määrätty. Jos otat liikaa Nexavaria, sivuvaikutukset ovat todennäköisempiä tai vakavampia, erityisesti ripuli ja ihoreaktiot. Lääkäri saattaa kehottaa sinua lopettamaan tämän lääkkeen käytön.
Jos unohdat ottaa Nexavaria
Jos olet unohtanut ottaa annoksen, ota se heti kun muistat. Jos seuraava annos on vähissä, unohda unohtunut annos ja jatka toistamista
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Nexavarin sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Tämä lääke voi myös muuttaa joidenkin verikokeiden tuloksia.
Erittäin yleinen:
voi esiintyä useammalla kuin yhdellä potilaalla 10: stä
- ripuli
- huonovointisuus (pahoinvointi)
- heikkouden tai väsymyksen tunne (väsymys)
- kipu (mukaan lukien suun, vatsan, päänsärky, luukipu, syöpäkipu)
- hiustenlähtö (hiustenlähtö)
- punoitus tai kipu kämmenissä tai jalkapohjissa (käsien ja jalkojen ihoreaktio)
- kutina tai ihottuma
- Hän vetäytyi
- verenvuoto (mukaan lukien aivojen, suoliston ja hengitysteiden verenvuoto)
- korkea verenpaine tai kohonnut verenpaine (hypertensio)
- infektioita
- ruokahaluttomuus (anoreksia)
- ummetus
- nivelkipu (nivelkipu)
- kuume
- painonpudotus
- ihon kuivuminen
Yleinen:
voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä
- flunssan kaltainen sairaus
- ruoansulatushäiriöt (dyspepsia)
- nielemisvaikeudet (dysfagia)
- suun tulehdus tai kuivuus, kielen kipu (stomatiitti ja limakalvon tulehdus)
- alhainen veren kalsiumpitoisuus (hypokalsemia)
- alhainen veren kaliumpitoisuus (hypokalemia)
- lihaskipu (myalgia)
- herkkyyshäiriöt sormissa ja varpaissa, mukaan lukien pistely ja tunnottomuus (perifeerinen sensorinen neuropatia)
- masennus
- erektio -ongelmat (impotenssi)
- äänen muutokset (dysfonia)
- akne
- tulehtunut, kuiva tai hilseilevä iho (dermatiitti, ihon kuorinta)
- sydämen vajaatoiminta
- sydänkohtaus (sydäninfarkti) tai rintakipu
- tinnitus (korvien soiminen)
- munuaisten vajaatoiminta
- korkea proteiinipitoisuus virtsassa (proteinuria)
- yleinen heikkous tai voimattomuus (astenia)
- vähentynyt valkosolujen määrä (leukopenia ja neutropenia)
- vähentynyt punasolujen määrä (anemia)
- alhainen verihiutaleiden määrä veressä (trombosytopenia)
- karvatupen tulehdus (follikuliitti)
- kilpirauhasen vajaatoiminta (kilpirauhasen vajaatoiminta)
- alhainen veren natriumpitoisuus (hyponatremia)
- makuaistin muutokset (dysgeusia)
- kasvojen ja usein muiden ihoalueiden punoitus (punoitus)
- vuotava nenä (vuotava nenä)
- närästys (gastroesofageaalinen refluksitauti)
- ihosyöpä (keratoakantooma / okasolusyöpä)
- ihon ulkokerroksen paksuuntuminen (hyperkeratoosi)
- äkillinen tahaton lihaksen supistuminen (lihaskouristukset)
Melko harvinainen:
voi esiintyä enintään 1 potilaalla 100: sta
- mahalaukun tulehdus (gastriitti)
- haimatulehduksesta, sappirakon ja / tai sappitiehyen aiheuttama vatsakipu
- ihon tai silmien kellastuminen (keltaisuus), joka johtuu korkeista sappipigmenttitasoista (hyperbilirubinemia)
- allergiset reaktiot (mukaan lukien ihoreaktiot ja nokkosihottuma)
- nestehukka
- rintojen suureneminen (gynekomastia)
- hengitysvaikeudet (keuhkosairaus)
- ekseema
- liiallinen kilpirauhasen toiminta (hypertyreoosi)
- useita ihottumia (erythema multiforme)
- korkea verenpaine
- ruoansulatuskanavan perforaatio
- palautuva turvotus aivojen takaosassa, johon voi liittyä päänsärkyä, tajunnanmuutoksia, kouristuskohtauksia ja näköoireita, mukaan lukien näön menetys (posteriorinen palautuva leukoenkefalopatia)
- äkillinen, vaikea allerginen reaktio (anafylaktinen reaktio)
Harvinainen:
voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta
- allerginen reaktio, johon liittyy ihon (esim. kasvojen, kielen) turvotusta, joka voi aiheuttaa hengitys- ja nielemisvaikeuksia (angioedeema)
- epänormaali sydämen rytmi (QT -ajan piteneminen)
- Maksatulehdus, joka voi aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua ja keltaisuutta (lääkkeen aiheuttama hepatiitti)
- "auringonpolttaman kaltainen ihottuma iholla, joka on aikaisemmin altistettu sädehoidolle ja voi olla vaikea (aktiininen ihottuma)"
- vaikeat iho- ja / tai limakalvoreaktiot, joihin voi kuulua kivuliaita rakkuloita ja kuumetta sekä suurten ihoalueiden irtoamista (Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi)
- epänormaali lihasvaurio, joka voi johtaa munuaisongelmiin (rabdomyolyysi)
- munuaisvaurio, joka aiheuttaa suuria määriä proteiinia virtsasta (nefroottinen oireyhtymä)
- ihon verisuonitulehdus, joka voi ilmetä ihottumana (leukosytoklastinen vaskuliitti)
Ei tunnettu:
esiintymistiheyttä ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella
- heikentynyt aivotoiminta, johon voi liittyä esim. uneliaisuutta, käyttäytymismuutoksia tai sekavuutta (enkefalopatia)
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen ja jokaisessa läpipainopakkauksessa (EXP). Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Älä säilytä tätä lääkettä yli 25 ° C: ssa.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Mitä Nexavar sisältää
- Vaikuttava aine on sorafenibi. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg sorafenibia (tosylaattina).
- Muut aineet ovat: Tabletin ydin: kroskarmelloosinatrium, mikrokiteinen selluloosa, hypromelloosi, natriumlauryylisulfaatti ja magnesiumstearaatti. Tabletin päällyste: hypromelloosi, makrogoli, titaanidioksidi (E 171) ja punainen rautaoksidi (E 172)
Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkaus
Nexavar 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat punaisia ja pyöreitä, ja niiden toisella puolella on Bayer-risti ja toisella puolella "200". Ne on pakattu 112 tabletin pahvikoteloihin, joissa on neljä läpinäkyvää 28 tabletin läpipainopakkausta.
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
NEXAVAR 200 MG
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg sorafenibia (tosylaattina).
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).
Punaiset, pyöreät, kaksoiskuperia, kalvopäällysteiset tabletit, joissa on toisella puolella Bayer-risti ja toisella "200".
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Maksasyöpä
Nexavar on tarkoitettu maksasolusyövän hoitoon (ks. Kohta 5.1).
Munuaissolukarsinooma
Nexavar on tarkoitettu pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, joilla aikaisempi alfa- tai interleukiini-2-interferonihoito on epäonnistunut tai joiden ei katsota kelpaavan tällaiseen hoitoon.
Erilainen kilpirauhassyöpä
Nexavar on tarkoitettu potilaiden hoitoon, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen, etenevä, radioaktiivisen jodin tulenkestävä erilaistunut kilpirauhassyöpä (papillaarinen / follikulaarinen / Hürthle -solu).
04.2 Annostus ja antotapa
Nexavar -hoidon tulee tapahtua syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Annostus
Suositeltu Nexavar -annos aikuisille on 400 mg sorafenibia (kaksi 200 mg: n tablettia) kahdesti vuorokaudessa (vastaa 800 mg: n vuorokausiannosta).
Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin kliinistä hyötyä havaitaan tai kunnes ei -hyväksyttävää toksisuutta ilmenee.
Annoksen säätö
Epäillyjen haittavaikutusten hoito voi vaatia sorafenibihoidon väliaikaisen keskeyttämisen tai annoksen pienentämisen.
Kun annoksen pienentäminen on tarpeen maksasolusyövän hoidon aikana (maksasolusyöpä, HCC) ja munuaissolukarsinooma (munuaissolukarsinooma(RCC)), Nexavar -annos on pienennettävä kahteen 200 mg: n sorafenibitablettiin kerran vuorokaudessa (ks. Kohta 4.4).
Kun annosta on pienennettävä erilaistuneen kilpirauhassyövän hoidon aikana (erilaistunut kilpirauhassyöpä(DTC), Nexavar -annos on pienennettävä 600 mg: aan sorafenibia vuorokaudessa jaettuina annoksina (kaksi 200 mg: n tablettia ja yksi 200 mg: n tabletti 12 tunnin välein).
Jos annosta on edelleen pienennettävä, Nexavar voidaan pienentää 400 mg: aan sorafenibia vuorokaudessa jaettuna annoksina (kaksi 200 mg: n tablettia 12 tunnin välein) ja tarvittaessa pienentää edelleen yhteen 200 mg: n tablettiin kerran vuorokaudessa. haittavaikutuksia, Nexavar -annosta voidaan suurentaa.
Pediatriset potilaat
Nexavar -valmisteen turvallisuus ja teho vanhemmilla lapsilla ja nuorilla
Iäkkäät väestöt
Iäkkäille potilaille (yli 65 -vuotiaat potilaat) annosta ei tarvitse muuttaa.
Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Dialyysipotilaista ei ole tietoja (ks. Kohta 5.2).
Veden ja elektrolyyttitasapainon seuranta on suositeltavaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminnan riski.
Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on Child Pugh A tai B (lievä tai kohtalainen) maksan vajaatoiminta. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea Child Pugh C -maksan vajaatoiminta (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).
Antotapa
Suun kautta
Sorafenibi tulee antaa aterioiden välillä tai vähärasvaisen tai maltillisen aterian yhteydessä. Jos potilas aikoo syödä rasvaista ateriaa, sorafenibitabletit tulee ottaa vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen. Tabletit niellään lasillisen veden kanssa.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Dermatologinen myrkyllisyys
Käsi-jalka-ihoreaktio (kämmen-istukan erytrodisestesia) e ihottuma ovat sorafenibin yleisimpiä haittavaikutuksia. Ihottuma ja käsi-jalka-ihoreaktio ovat yleensä asteen 1 ja 2 i mukaan Yleiset myrkyllisyyskriteerit (CTC) ja esiintyvät yleensä sorafenibihoidon kuuden ensimmäisen viikon aikana. Dermatologisen toksisuuden hoitoon voi kuulua paikallisia hoitoja oireiden lievittämiseksi, hoidon väliaikainen keskeyttäminen ja / tai muutos sorafenibiannoksessa tai vakavissa tai jatkuvissa tapauksissa lopullinen hoidon keskeyttäminen (ks. Kohta 4.8).
Hypertensio
Sorafenibihoitoa saaneilla potilailla havaittiin korkeampaa valtimoverenpaineen ilmaantuvuutta.Näillä potilailla verenpaine oli yleensä lievää tai kohtalaista, esiintyi hoidon alkuvaiheessa ja vastasi tavanomaiseen verenpainelääkitykseen. Verenpainetta on seurattava säännöllisesti ja hoidettava tarpeen mukaan nykyisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti. Vaikean tai jatkuvan verenpaineen tai hypertensiivisen kriisin ilmaantuessa verenpainelääkityksen aloittamisesta huolimatta on suositeltavaa harkita sorafenibihoidon lopettamista pysyvästi (ks. Kohta 4.8).
Verenvuoto
Verenvuotoriski voi lisääntyä sorafenibin annon jälkeen. Jos verenvuototapa vaatii lääketieteellistä hoitoa, on suositeltavaa harkita sorafenibihoidon lopettamista pysyvästi (ks. Kohta 4.8).
Sydämen iskemia ja / tai sydänkohtaus
Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 1, ks. Kohta 5.1) hoidon alkavan sydäninfarktin tai iskemian ilmaantuvuus oli suurempi sorafenibiryhmässä (4,9%) kuin hoitoryhmässä. Lumelääkettä saaneilla (0,4) Tutkimuksessa 3 (ks. Kohta 5.1) hoidon alkavan sydäninfarktin tai iskemian ilmaantuvuus oli 2,7% sorafenibihoitoa saaneilla potilailla ja 1,3% lumelääkettä saaneilla potilailla. Potilaat, joilla oli epävakaa sepelvaltimotauti tai äskettäin sairastettu sydäninfarkti, suljettiin pois näistä tutkimuksista. Sorafenibihoidon väliaikaisen tai pysyvän lopettamisen tarvetta on harkittava potilailla, joille kehittyy sydämen iskemia ja / tai infarkti (ks. Kohta 4.8).
QT -ajan piteneminen
Sorafenibin on osoitettu pidentävän QT / QTc -aikaa (ks. Kohta 5.1), mikä voi lisätä kammioiden rytmihäiriöiden riskiä. Käytä sorafenibia varoen potilailla, joilla on tai saattaa kehittyä QTc -aika, kuten potilailla, joilla on synnynnäinen pitkä QT -aika Oireyhtymä, potilaat, joita hoidetaan suurella kumulatiivisella antrasykliiniannoksella, potilaat, jotka käyttävät tiettyjä rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkkeitä, jotka voivat johtaa QT -ajan pitenemiseen, ja potilaat, joilla on elektrolyyttihäiriöitä, esimerkiksi hypokalemia, hypokalsemia tai hypomagnesemia Kun sorafenibia käytetään näille potilaille, säännöllinen EKG ja elektrolyytti (magnesium, kalium ja kalsium) on mitattava hoidon aikana.
Ruoansulatuskanavan perforaatio
Ruoansulatuskanavan perforaatio on harvinainen tapahtuma, ja sitä on raportoitu alle 1%: lla sorafenibia käyttävistä potilaista. Joissakin tapauksissa ei ollut yhteyttä ilmeiseen vatsan sisäiseen kasvaimeen. Jos maha -suolikanavan perforaatio ilmenee, sorafenibin anto on lopetettava (ks. Kohta 4.8).
Maksan vajaatoiminta
Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh C). Näillä potilailla altistus voi lisääntyä, koska sorafenibi eliminoituu pääasiassa maksan kautta (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2).
Varfariinin samanaikainen anto
Harvinaiset verenvuotojaksot tai INR -arvon nousu (Kansainvälinen normalisoitu
Suhde) on raportoitu joillakin potilailla, jotka käyttävät varfariinia sorafenibihoidon aikana. Varfariini- tai fenprokumonihoitoa saavia potilaita on seurattava säännöllisesti protrombiiniajan, INR -arvon tai kliinisesti merkityksellisten verenvuotojen varalta (ks. Kohdat 4.5 ja 4.8).
Komplikaatiot haavan paranemisessa
Muodollisia tutkimuksia sorafenibin vaikutuksesta haavan paranemiseen ei ole tehty. Sorafenibihoidon väliaikaista keskeyttämistä suositellaan varotoimenpiteistä potilaille, joille tehdään suuri leikkaus. Siksi päätöksen sorafenibihoidon jatkamisesta suuren leikkauksen jälkeen tulee perustua kliiniseen arviointiin riittävän haavan paranemisesta.
Iäkkäät väestöt
Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu. Siksi munuaisten toiminnan seurantaa on harkittava.
Huumeiden välinen vuorovaikutus
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa sorafenibia aineiden kanssa, jotka metaboloituvat ja / tai eliminoituvat pääasiassa UGT1A1: n (esim. Irinotekaani) tai UGT1A9 -reittien kautta (ks. Kohta 4.5).
Varovaisuutta suositellaan, jos sorafenibia ja dosetakselia annetaan samanaikaisesti (ks. Kohta 4.5).
Yhdistelmä neomysiinin tai muiden antibioottien kanssa, jotka voivat aiheuttaa vakavia ekologisia häiriöitä ruoansulatuskanavan mikrofloorassa, voi johtaa sorafenibin hyötyosuuden heikkenemiseen (ks. Kohta 4.5). antibioottihoito.
Suurempaa kuolleisuutta havaittiin potilailla, joilla oli okasolusyöpä ja joita hoidettiin sorafenibilla yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa.
Kahdessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa tutkittiin ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia potilaita (Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä(NSCLC), riskisuhde (HR) kokonaiseloonjäämiselle okasolusyöpäpotilaiden alaryhmässä oli 1,81 (95%: n luottamusväli 1,19, 2,74) potilailla, joita hoidettiin sorafenibilla paklitakseli / karboplatiinihoidon lisäksi ja 1,22 (95%) CI 0,82; 1,80) potilailla, joita hoidettiin sorafenibilla gemsitabiini / sisplatiinihoidon lisäksi. Hallitsevaa kuolinsyytä ei havaittu, mutta hengitysvajauksen, verenvuodon ja infektioiden ilmaantuvuutta havaittiin potilailla, joita hoidettiin sorafenibilla platinapohjaisen hoidon lisäksi.
Patologiakohtaiset varoitukset
Eriytetty kilpirauhaskarsinooma (DTC)
Ennen hoidon aloittamista lääkäreitä kehotetaan arvioimaan huolellisesti yksittäisten potilaiden ennuste, joka perustuu leesion enimmäiskokoon (ks. Kohta 5.1), sairauteen liittyviin oireisiin (ks. Kohta 5.1) ja etenemisnopeuteen.
Epäillyjen haittavaikutusten hoito saattaa edellyttää "sorafenibihoidon väliaikaista keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä. Tutkimuksessa 5 (ks. Kohta 5.1) 37% potilaista keskeytti hoidon tilapäisesti ja 35% pienensi annosta jo sorafenibihoidon syklin 1 jälkeen.
Annoksen pienentäminen oli vain osittain tehokas lievittämään haittavaikutuksia.Siksi suositellaan toistuvaa hyöty- ja riskiarviointia ottaen huomioon kasvaimen vastainen aktiivisuus ja siedettävyys.
Verenvuoto DTC: ssä
Mahdollisen verenvuotoriskin vuoksi henkitorvi, keuhkoputki ja ruokatorven tunkeutuminen on hoidettava paikallisella hoidolla ennen sorafenibin antamista DTC -potilaille.
Hypokalsemia DTC: ssä
Kun sorafenibia käytetään potilailla, joilla on DTC, veren kalsiumpitoisuuden tarkka seuranta on suositeltavaa. Kliinisissä tutkimuksissa hypokalsemia oli yleisempi ja vaikeampi potilailla, joilla oli DTC, erityisesti niillä, joilla on aiemmin ollut hypoparatyreoosi, verrattuna potilaisiin, joilla on munuaissolukarsinooma tai maksasyöpä. Asteen 3 ja 4 hypokalsemiaa ilmeni 6,8%: lla ja 3,4%: lla sorafenibihoitoa saaneilla potilailla, joilla on DTC (ks. kohta 4.8). Vaikea hypokalsemia on korjattava, jotta estetään komplikaatiot, kuten QT -ajan pidentyminen tai torsades de pointes (ks. Kohta QT -ajan pidentyminen).
TSH: n tukahduttaminen DTC: ssä
Tutkimuksessa 5 (ks. Kohta 5.1) TSH -tasojen nousua yli 0,5 mU / l havaittiin sorafenibihoitoa saavilla potilailla. TSH -tasojen tarkkaa seurantaa suositellaan, kun sorafenibia käytetään potilailla, joilla on DTC.
Munuaissolukarsinooma
MSKCC: n ennusteryhmän määrittelemät korkean riskin potilaat (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), eivät olleet mukana faasin III kliinisessä tutkimuksessa munuaissyövästä (ks. tutkimus 1, kohta 5.1), eikä hyöty-haittasuhdetta näille potilaille ole vahvistettu.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Metabolisten entsyymien indusoijat
Rifampisiinin antaminen 5 päivän ajan ennen sorafenibin kerta -annoksen antamista johti sorafenibin AUC -arvon pienenemiseen keskimäärin 37%.Muut CYP3A4: n ja / tai glukuronidaation induktorit (esim. hypericum perforatum tunnetaan myös nimellä "mäkikuisma", fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja deksametasoni) voivat lisätä sorafenibin metaboliaa ja siten vähentää sen pitoisuutta.
CYP3A4: n estäjät
Ketokonatsoli, voimakas CYP3A4: n estäjä, joka annettiin kerran päivässä 7 päivän ajan terveille vapaaehtoisille miehille, ei muuttanut sorafenibin 50 mg: n kerta -annoksen keskimääräistä AUC -arvoa.
CYP2B6-, CYP2C8- ja CYP2C9 -substraatit
In vitro sorafenibi estää CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 lähes yhtä voimakkaasti. Kuitenkin kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa 400 mg sorafenibin samanaikainen anto syklofosfamidin, CYP2B6-substraatin tai paklitakselin, CYP2C8-substraatin kanssa, ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää estoa.Nämä tiedot viittaavat siihen, että sorafenibi suositellulla 400 mg kahdesti vuorokaudessa, ei ehkä estä in vivo CYP2B6 tai CYP2C8.
Lisäksi sorafenibin ja varfariinin, CYP2C9: n substraatin, samanaikainen hoito ei muuttanut PT-INR-keskiarvoa lumelääkkeeseen verrattuna. Siksi myös "estämisen riski" in vivo sorafenibin kliinisesti merkittävää CYP2C9: ää voidaan pitää alhaisena. Varfariinia tai fenprokumonia käyttävien potilaiden INR -arvoa on kuitenkin seurattava säännöllisesti (ks. Kohta 4.4).
CYP3A4-, CYP2D6- ja CYP2C19 -substraatit
Sorafenibin ja sytokromien CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraattien midatsolaamin, dekstrometorfaanin tai omepratsolin samanaikainen käyttö ei muuttanut altistumista näille aineille, mikä osoittaa, että sorafenibi ei ole näiden isoentsyymien estäjä eikä indusoija. sytokromi P450, joten sorafenibin kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutukset näiden entsyymien substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.
Alustat UGT1A1 ja UGT1A9
In vitro, sorafenibi esti UGT1A1: n ja UGT1A9: n aiheuttamaa glukuronidaatiota. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta (ks. Alla ja kohta 4.4).
Koulutus in vitro CYP -entsyymien induktioon
CYP1A2- ja CYP3A4 -aktiivisuudet eivät muuttuneet sen jälkeen, kun ihmisen hepatosyyttiviljelmät olivat altistuneet sorafenibille, mikä viittaa siihen, että sorafenibi ei todennäköisesti ole CYP1A2: n ja CYP3A4: n indusoija.
P-gp: n substraatit
In vitrosorafenibin on osoitettu estävän kuljetusproteiini p-glykoproteiinia (P-gp). Jos sorafenibihoitoa annetaan samanaikaisesti, P-gp: n substraattien, kuten digoksiinin, pitoisuuden nousua plasmassa ei voida sulkea pois.
Yhteys muiden syöpälääkkeiden kanssa
Kliinisissä tutkimuksissa sorafenibia annettiin yhdessä useiden muiden syöpälääkkeiden kanssa niiden yleisesti käytetyllä annostuksella, mukaan lukien gemsitabiini, sisplatiini, oksaliplatiini, paklitakseli, karboplatiini, kapesitabiini, doksorubisiini, irinotekaani, dosetakseli ja syklofosfamidi. Sorafenibilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta gemsitabiinin, sisplatiinin, karboplatiinin, oksaliplatiinin tai syklofosfamidin farmakokinetiikkaan.
Paklitakseli / karboplatiini
• Paklitakselin (225 mg / m2) ja karboplatiinin (AUC = 6) antaminen yhdessä sorafenibin kanssa (≤ 400 mg kahdesti vuorokaudessa), jolloin sorafenibihoito keskeytetään 3 päiväksi (edelliset kaksi päivää ja paklitakselin / karboplatiinin antopäivä) ), ei vaikuttanut merkittävästi paklitakselin farmakokinetiikkaan.
• Paklitakselin (225 mg / m2, kerran 3 viikossa) ja karboplatiinin (AUC = 6) samanaikainen anto sorafenibin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ilman sorafenibin annostelun keskeyttämistä) kanssa johti sorafenibialtistuksen lisääntymiseen 47%, 29% paklitakselialtistuksen lisääntyminen ja 50%: n lisäys 6-OH-paklitakselialtistukseen, eivät vaikuttaneet karboplatiinin farmakokinetiikkaan.
Nämä tiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun paklitakselia ja karboplatiinia annetaan samanaikaisesti sorafenibin kanssa, jolloin sorafenibin anto keskeytetään 3 vuorokaudeksi (kaksi päivää ennen paklitakseli / karboplatiinin antoa) ja päivä. lisääntynyt altistus sorafenibille ja paklitakselille pian sorafenibin samanaikaisen annon jälkeen ilman keskeyttämistä.
Kapesitabiini
Kapesitabiinin (750--1050 mg / m2 kahdesti vuorokaudessa, päivät 1--14 joka 21 päivä) ja sorafenibin (200 tai 400 mg kahdesti vuorokaudessa ilman annostelun keskeyttämistä) samanaikainen anto ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia sorafenibialtistuksessa, mutta Kapesitabiinialtistus kasvoi -50% ja 5-FU-altistus 0-52%. Näiden pienien, vaatimattomien 5-FU-altistusten lisääntymisen kliinistä merkitystä ei tiedetä.
Doksorubisiini / irinotekaani
Samanaikainen sorafenibihoito lisäsi doksorubisiinin AUC -arvoa 21%.Kun sitä annettiin yhdessä irinotekaanin kanssa, jonka SN -38 -metaboliitti metaboloituu myöhemmin UGT1A1 -reitin kautta, SN -38: n AUC -arvo suureni 67-120% ja irinotekaanin AUC -arvo nousi 26-42%. Näiden tietojen kliinistä merkitystä ei tunneta ( ks. kohta 4.4).
Docetaxel
Dosetakseli (annos 75 tai 100 mg / m2 21 päivän välein) yhdistettynä sorafenibin kanssa (200 mg tai 400 mg kahdesti vuorokaudessa 21 päivän hoitojakson päivinä 2-19, 3 päivän tauolla, joka vastaa dosetakselia dosetakselin AUC -arvo nousi 36-80% ja Cmax -arvo 16--32%.
Yhteistyö muiden agenttien kanssa
Neomysiini
Yhdistelmä neomysiinin, ei-systeemisen antimikrobisen aineen kanssa, jota käytetään ruoansulatuskanavan mikroflooran hävittämiseen, häiritsee sorafenibin enterohepaattista kierrätystä (ks. Kohta 5.2, Biotransformaatio ja aineenvaihdunta), mikä vähentää sorafenibialtistusta. päivää, keskimääräinen sorafenibialtistus pieneni 54%. Muiden antibioottien vaikutuksia ei ole tutkittu, mutta ne riippuvat todennäköisesti niiden kyvystä häiritä glukuronidaasiaktiivisuutta omaavia mikro -organismeja.
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Sorafenibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja.Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta, mukaan lukien epämuodostumat (ks. Kohta 5.3) .Sorafenibin ja sen metaboliittien on osoitettu läpäisevän istukan rotilla. Ja sorafenibin odotetaan aiheuttavan haitallisia vaikutuksia Sorafenibia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä, ja vasta kun on huolellisesti harkittu äidin tarpeita ja sikiölle aiheutuvaa riskiä.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyykö sorafenibi äidinmaitoon. Eläimillä sorafenibi ja / tai sen metaboliitit erittyvät maitoon Koska sorafenibi voi heikentää vastasyntyneen kasvua ja kehitystä (ks. Kohta 5.3), naisten on lopetettava imettäminen sorafenibihoidon aikana.
Hedelmällisyys
Eläinkokeet osoittavat, että sorafenibi voi heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia ajokyvystä tai koneiden käyttökyvystä ei ole tehty. Ei ole syytä uskoa, että sorafenibi vaikuttaisi ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
04.8 Haittavaikutukset
Tärkeimmät vakavat haittavaikutukset olivat sydänlihasiskemia ja infarkti, ruoansulatuskanavan perforaatio, lääkehepatiitti, verenvuoto ja hypertensio tai hypertensiivinen kriisi.
Yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli, voimattomuus, hiustenlähtö, infektio, käsi-jalka-ihoreaktio (vastaa MedDRA-tutkimuksessa "palmar-plantar erytrodysaesthesyndrooma") ja ihottuma.
Eri kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1. MedDRA: n ja esiintymistiheyden mukaan lajiteltuina.Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1 / 10), yleinen (≥1 / 100,
Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 1: Yleiset haittavaikutukset, joita on raportoitu potilailla eri kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen.
* Haittavaikutukset voivat olla hengenvaarallisia tai kuolemaan johtavia. Nämä tapahtumat ovat joko harvinaisia tai harvinaisempia kuin harvinaisia.
** Käsi-jalka-ihoreaktio vastaa kämmen-istukka-erytrodysestesian oireyhtymää MedDRA: ssa
Lisätietoja joistakin haittavaikutuksista
Sydämen vajaatoiminta
yrityksen rahoittamassa kliinisessä tutkimuksessa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin haittatapahtumana 1,9%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista (N = 2276). Tutkimuksessa 11213 (RCC) raportoitiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan mukaisia haittatapahtumia 1,7%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista ja 0,7%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. Tutkimuksessa 100554 (HCC) tällaisia tapahtumia raportoitiin 0,99%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista ja 1,1%: lla lumelääkettä saaneista potilaista.
Lisätietoja erityisryhmille
Kliinisissä tutkimuksissa tiettyjä lääkkeen haittavaikutuksia, kuten käsi-jalka-ihoreaktio, ripuli, hiustenlähtö, laihtuminen, kohonnut verenpaine, hypokalsemia ja keratoakantooma / okasolusyöpä, esiintyi huomattavasti useammin potilailla, joilla oli erilaistunut kilpirauhassyöpä verrattuna potilaisiin mukana munuais- tai maksasolusyövän tutkimuksissa.
Muutokset laboratoriokokeissa potilailla, joilla on HCC (tutkimus 3) ja RCC (tutkimus 1)
Lipaasin ja amylaasin lisääntymistä on raportoitu hyvin yleisesti Yleiset myrkyllisyyskriteeritHaittatapahtumia (CTCAE) esiintyi 11%: lla ja 9%: lla sorafenibiryhmän potilaista tutkimuksessa 1 (RCC) ja tutkimuksessa 3 (HCC), vastaavasti 7%: lla ja 9%: lla Sorafenib -ryhmän potilaista. CTCAE -asteen nousu asteen 3 tai 4 esiintyi 1%: lla ja 2%: lla sorafenibiryhmän potilaista tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 3, vastaavasti 3%: lla potilaista molemmissa. Lumelääkeryhmät. sorafenibilla (CTCAE -aste 4) tutkimuksessa 1, yhdellä 297 potilaasta, jotka saivat sorafenibia (CTCAE -aste 2) tutkimuksessa 3, ja yhdellä 451 potilaasta (CTCAE -aste 2), jotka saivat plaseboa tutkimuksessa 1.
Hypofosfatemia on hyvin yleinen laboratoriohavainto, ja sitä havaittiin 45%: lla ja 35%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 3, vastaavasti 12%: lla ja 11%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. CTCAE: n asteen 3 hypofosfatemiaa (1-2 mg / dl) esiintyi tutkimuksessa 1 13%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista ja 3%: lla plasebohoitoa saaneista potilaista, kun taas tutkimuksessa 3 esiintyi 11%: lla sorafenibihoitoa saaneista ja 2% lumelääkettä saaneista potilaista Asteen 4 hypofosfatemiatapauksia ei ole raportoitu (sorafenibiin liittyvän hypofosfatemian etiologiaa ei tunneta.
CTCAE -asteen 3 tai 4 laboratoriomuutoksia, mukaan lukien lymfopenia ja neutropenia, havaittiin ≥ 5%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista.
Hypokalsemiaa havaittiin 12%: lla ja 26,5%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista verrattuna 7,5%: iin ja 14,8%: iin lumelääkeryhmän potilaista tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 3. Vastaavasti. CTCAE -asteen 3 hypokalsemiaa (6,0 - 7,0 mg / dl) esiintyi 1,1%: lla ja 1,8%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista ja 0,2%: lla ja 1,1%: lla lumelääkeryhmän potilaista, ja CTCAE: n asteen 4 hypokalsemiaa (
Tutkimuksissa 1 ja 3 havaittiin kaliumin vähenemistä 5,4%: lla ja 9,5%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista, kun taas lumelääkettä saaneista potilaista 0,7% ja 5,9%. Useimmat hypokalemiat olivat lieviä (CTCAE -luokka 1). Näissä tutkimuksissa CTCAE-asteen 3 hypokalemiaa esiintyi 1,1%: lla ja 0,4%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista ja 0,2%: lla ja 0,7%: lla lumelääkeryhmän potilaista.
Muutokset laboratoriokokeissa potilailla, joilla on DTC (tutkimus 5)
Hypokalsemiaa havaittiin 35,7%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista verrattuna 11,0%: iin lumelääkeryhmän potilaista. Useimmat hypokalsemiatapaukset olivat lieviä. CTCAE-asteen 3 hypokalsemiaa esiintyi 6,8%: lla sorafenibihoitoa saaneista potilaista ja 1,9%: lla lumelääkeryhmän potilaista, kun taas CTCAE-asteen 4 hypokalsemiaa esiintyi 3,4%: lla potilaista.
Muut tutkimuksessa 5 havaitut kliinisesti merkittävät laboratoriomuutokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2: DTC-potilailla (tutkimus 5) raportoidut hoidon aiheuttamat laboratoriohäiriöt kaksoissokkoutetussa vaiheessa
* Haitallisten tapahtumien yhteiset terminologiakriteerit (CTCAE), versio 3.0
** Sorafenibiin liittyvän hypofosfatemian etiologiaa ei tunneta.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -riskisuhteen jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Italian lääkeviraston verkkosivuston kautta : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Yliannostus
Sorafenibin yliannostukseen ei ole erityisiä hoitoja. Suurin kliinisesti tutkittu sorafenibiannos on 800 mg kahdesti vuorokaudessa. Tämän annoksen jälkeen havaitut haittavaikutukset olivat pääasiassa ripulia ja dermatologisia reaktioita. Jos epäillään yliannostusta, sorafenibihoito on lopetettava ja tarvittaessa aloitettava tukihoito.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät.
ATC -koodi: L01XE05.
Sorafenibi on kinaasi-inhibiittori, jolla on sekä proliferatiivisia että angiogeenisiä ominaisuuksia in vitro ja in vivo.
Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Sorafenibi on kinaasin estäjä, joka estää syöpäsolujen lisääntymistä in vitro. Sorafenibi estää laajan kirjon ihmisen kasvainten kasvua, joka on siirretty urheilullisiin hiiriin, mikä myös vähentää kasvaimen angiogeneesiä.Sorafenibi estää kasvainsolussa olevien kohteiden (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT ja FLT-) toimintaa 3) ja kasvaimen verisuonissa (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-Ÿ). RAF-kinaasit ovat seriini / treoniinikinaaseja, kun taas c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-Ÿ ovat reseptorityrosiinikinaaseja.
Kliininen teho
Sorafenibin turvallisuutta ja kliinistä tehoa on tutkittu potilailla, joilla on maksasolusyöpä (maksasolusyöpä(HCC), potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaissyöpä (munuaissolukarsinooma(RCC) ja potilailla, joilla on erilaistunut kilpirauhassyöpä (erilaistunut kilpirauhassyöpä, DTC).
Maksasyöpä
Tutkimus 3 (tutkimus 100554) oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kansainvälinen vaiheen III kliininen tutkimus, johon osallistui 602 maksasolusyöpää sairastavaa potilasta. Lähtötason demografiset tiedot ja taudin ominaisuudet olivat vertailukelpoisia sorafenibi- ja lumeryhmien välillä verrattuna Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) -luokitukseen (luokka 0: 54% vs 54%; luokka 1: 38% vs. 39%; luokka 2: 8% vs. 7%), TNM -luokitukseen (vaihe I:
Tutkimus lopetettiin, kun suunniteltu väliaikainen kokonaiselossaoloanalyysi (OS) ylitti ennalta määritellyn tehokkuusrajan. Tämä OS-analyysi osoitti tilastollisesti merkitsevän lisääntymisen OS-toiminnassa sorafenibihoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen (HR: 0,69, p = 0,00058, ks. Taulukko 3).
Tässä tutkimuksessa tietoja potilaista, joilla on Child Pugh B: n maksan vajaatoiminta, on rajallinen, ja vain yksi Child Pugh C -potilas otettiin mukaan.
Taulukko 3: Tehokkuustutkimukset tutkimuksesta 3 (tutkimus 100554) maksasyövässä
CI = luottamusväli, HR = riskisuhde (sorafenibi verrattuna lumelääkkeeseen)
* tilastollisesti merkitsevä, koska p-arvo oli O-oletusraja-arvon alapuolella, joka on 0,0077
** riippumaton radiologinen tarkastelu
Toinen vaiheen III kansainvälinen, monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus (tutkimus 4, 11849) arvioi sorafenibin kliinistä hyötyä 226 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt maksasyöpä. Tämä Kiinassa, Koreassa ja Taiwanissa tehty tutkimus vahvisti tutkimuksen 3 tulokset sorafenibin suotuisasta hyöty-riskiprofiilista (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Tutkimusten 3 ja 4 ennalta määritetyissä kerrostumistekijöissä (ECOG -luokitus, makroskooppisen verisuonten hyökkäyksen esiintyminen tai puuttuminen ja / tai kasvaimen ekstrahepaattinen leviäminen) HR oli jatkuvasti sorafenibin puolesta lumelääkkeeseen nähden. Tutkiva alaryhmäanalyysi ehdotti vähemmän voimakasta hoitovaikutusta potilailla, joilla oli etäisiä etäpesäkkeitä jo lähtötilanteessa.
Munuaissolukarsinooma
Sorafenibin siedettävyyttä ja tehoa pitkälle edenneen munuaissyövän hoidossa tutkittiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa:
Tutkimus 1 (tutkimus 11213) oli monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen III kliininen tutkimus, johon osallistui 903 potilasta. Mukaan otettiin vain potilaita, joilla oli kirkkaita munuaiskasvaimia ja joilla oli MSKCC: n mukaan pieni ja keskisuuri riskitekijä. The päätepisteensisijaisia olivat kokonaiselinaika (OS, yleensä ottaen eloonjääminen) ja etenemistä vapaan eloonjäämisen (PFS, Eteneminen Vapaa Eloonjääminen).
Noin puolet potilaista oli yleistilassaan ECOG -asteikolla 0 ja puolet potilaista kuului ennusteryhmään, jonka pisteet olivat alhaiset MSKCC -luokituksen mukaan.
PFS arvioitiin RECIST -kriteerien mukaan sokealla riippumattomalla radiologisella katsauksella. PFS -analyysi suoritettiin 342 tapahtumalla 769 potilaalla. PFS -arvon mediaani oli 167 päivää sorafenibihoitoa saaneilla potilailla verrattuna 84 päivään lumelääkettä saaneilla potilailla (HR = 0,44; 95%: n luottamusväli: 0,35 - 0,55; p
Analyysi väliaikainen (toinen analyysi väliaikainen) kokonaiseloonjäämisen kannalta (yleensä ottaen eloonjääminen) suoritettiin 367 kuolemalla 903 potilaalla. Tämän analyysin nimellinen alfa -arvo oli 0,0094. Elinajan mediaani oli 19,3 kuukautta sorafenibihoitoa saaneilla potilailla verrattuna 15,9 kuukauteen lumelääkkeeseen satunnaistetuilla potilailla (HR = 0,77; 95%: n luottamusväli: 0,63--0,95; p = 0,015). Analyysihetkellä noin 200 potilasta siirtyi lumeryhmästä sorafenibiryhmään.
Tutkimus 2 oli vaiheen II tutkimus, jossa hoito lopetettiin satunnaisesti metastaattista syöpää sairastavilla potilailla, mukaan lukien RCC. Potilaat, joilla oli vakaa sairaus ja jotka saivat sorafenibihoitoa, satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai jatkamaan sorafenibihoitoa. päivää) kuin sorafenibihoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (41 päivää) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Erilaistunut kilpirauhaskarsinooma (DTC)
Tutkimus 5 (tutkimus 14295) oli kansainvälinen, monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu vaiheen III tutkimus, johon osallistui 417 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen radioaktiivinen refraktoiva DTC. Progressiovapaa eloonjääminen (PFS), joka määritettiin sokealla riippumattomalla RECIST-kriteereihin perustuvalla radiologisella arvioinnilla, oli tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma.Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiseloonjääminen (OS), kasvainvaste ja vasteen kesto saa avointa sorafenibia.
Potilaat sisällytettiin tutkimukseen, jos he edistyivät 14 kuukauden kuluessa ennen ilmoittautumista ja jos heillä oli radioaktiiviselle jodille vastustuskykyinen DTC (radioaktiivista jodia, RAI). RAI: lle tulenkestävä DTC määritettiin ei-jodia lisäävän leesion esiintymiseksi RAI-skintigrafiassa tai RAI: n kumulatiivinen antaminen ≥ 22,2 GBq tai eteneminen RAI-hoidon jälkeen edellisen 16 kuukauden aikana. Ilmoittautuminen tai kahden RAI-hoidon jälkeen enintään 16 kuukauden etäisyydellä toisistaan.
Väestötiedot ja potilaan ominaisuudet olivat tasapainossa molemmissa hoitoryhmissä. Metastaaseja esiintyi keuhkoissa 86%: lla, imusolmukkeissa 51%: lla ja luussa 27%: lla potilaista. Ennen rekisteröintiä annetun radioaktiivisen jodin aktiivisuuden mediaani oli noin 14,8 GBq. Useimmilla potilailla oli papillaarinen karsinooma (56,8%), jota seurasi follikulaarinen karsinooma (25,4%) ja huonosti erilaistunut karsinooma (9,6%).
PFS -ajan mediaani oli 10,8 kuukautta sorafenibiryhmässä verrattuna 5,8 kuukauteen lumeryhmässä. (HR = 0,587; 95%: n luottamusväli (CI): 0,454, 0,758; p yksipuolinen
Sorafenibin vaikutus PFS: ään oli vakio riippumatta maantieteellisestä alueesta, iästä yli tai alle 60 vuotta, sukupuolesta, histologiasta ja luustometastaasien esiintymisestä tai puuttumisesta.
Kokonaiselossaoloanalyysissä, joka tehtiin 9 kuukautta viimeisen PFS-analyysin raja-ajankohdan jälkeen, ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa kokonaiseloonjäämisessä hoitoryhmien välillä (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, yksipuolinen p- arvo 0,236). Keskimääräistä käyttöikää ei saavutettu sorafenibiryhmässä, kun se oli 36,5 kuukautta lumelääkeryhmässä.
Hoidon keston mediaani kaksoissokkoutetussa vaiheessa oli 46 viikkoa (vaihteluväli 0,3-135) sorafenibia saaneilla potilailla ja 28 viikkoa (vaihteluväli 1,7-132) lumelääkettä saaneilla potilailla.
Täydellistä vastetta ei havaittu (täydellinen vastaus, CR) RECIST -kriteerien mukaan. Kokonaisvaste (CR + osittainen vaste, osittainen vastaus (PR)), joka määritettiin riippumattomalla radiologisella arvioinnilla, oli suurempi sorafenibiryhmässä (24 potilasta, 12,2%) verrattuna lumelääkeryhmään (1 potilas, 0,5%), p yksipuolinen
Alaryhmien post-post-analyysi, joka perustui kasvaimen suurimpaan kokoon, osoitti hoitovaikutuksen PFS: ään sorafenibin hyväksi lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joiden tuumorileesion enimmäiskoko oli 1,5 cm tai enemmän (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , kun taas numeerisesti alhaisempi vaikutus havaittiin potilailla, joiden suurin kasvainleesiokoko oli alle 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Post-hoc -analyysi, joka perustui lähtötilanteessa esiintyviin kilpirauhassyöpään liittyviin oireisiin, osoitti hoitovaikutuksen PFS: ään sorafenibin hyväksi lumelääkkeeseen verrattuna sekä oireellisilla että oireettomilla potilailla. 0,72) potilailla, joilla oli oireita lähtötilanteessa, ja 0,60 (95%: n luottamusväli: 0,45 - 0,81) potilailla, joilla ei ollut oireita perusolosuhteissa.
QT -ajan pidentyminen
Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa QT / QTc mitattiin 31 potilaalla lähtötilanteessa (ennen hoitoa) ja hoidon jälkeen.28 päivän hoitojakson jälkeen, kun sorafenibipitoisuus oli suurin, QTcB-aika pidentyi 4 ± 19 ms ja QTcF 9 ± 18 ms sekä lumelääkeryhmän lähtötasoon verrattuna. Yksikään potilas ei osoittanut QTcB- tai QTcF-arvoa> 500 ms hoidon jälkeisen EKG-seurannan aikana (ks. Kohta 4.4).
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset kaikkien pediatristen potilasryhmien munuaisten ja munuaisten lantion syöpään (lukuun ottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkasta solusarkoomaa, mesoblastista munuaista, munuaissolusyöpää ja munuaisten rabdoidista kasvainta) ja maksasyöpä ja maksan sisäinen sappitie (lukuun ottamatta hepatoblastoomaa) ja erilaistunut kilpirauhaskarsinooma (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet
Imeytyminen ja jakautuminen
Sorafenibitablettien antamisen jälkeen keskimääräinen suhteellinen hyötyosuus on 38-49% verrattuna oraaliliuokseen. Absoluuttista hyötyosuutta ei tunneta. Suun kautta annetun sorafenibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 3 tunnissa. Rasvaisen aterian yhteydessä annetun sorafenibin imeytyminen vähenee noin 30% verrattuna paasto -annokseen.
Keskimääräiset Cmax- ja AUC -arvot kasvavat vähemmän kuin suhteellisesti, kun annokset ovat yli 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Sorafenibin sitoutuminen plasman proteiineihin in vitro on 99,5%.
Toistuva sorafenibiannos 7 päivän ajan kertyi 2,5–7 -kertaiseksi kumulaatioon verrattuna kerta -annokseen. Sorafenibin vakaa tila saavutetaan 7 päivän kuluessa, jolloin keskimääräisen huippupitoisuuden ja minimipitoisuuden suhde plasmassa on alle 2.
Sorafenibin tasapainopitoisuudet, jotka annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, määritettiin potilailla, joilla oli DTC, RCC ja HCC.Korkein keskimääräinen pitoisuus havaittiin DTC -potilailla (noin kaksinkertainen verrattuna RCC- ja HCC -potilaisiin), mutta vaihtelu oli suuri kaikki kasvaintyypit Tämän suuremman pitoisuuden syy DTC -potilailla on tuntematon.
Biotransformaatio ja eliminaatio
Sorafenibin eliminaation puoliintumisaika on noin 25--48 tuntia. Sorafenibi metaboloituu pääasiassa maksassa CYP3A4-välitteisen oksidatiivisen metabolian ja UGT1A9-välitteisen glukuronokonjugaation kautta. Konjugoitu sorafenibi voi vapautua ruoansulatuskanavassa joidenkin bakteerien glukuronidaasiaktiivisuuden avulla, mikä mahdollistaa konjugoimattoman vaikuttavan aineen imeytymisen uudelleen.Yhdistelmän neomysiinin kanssa on havaittu häiritsevän tätä prosessia, mikä vähentää sorafenibin keskimääräistä hyötyosuutta 54%.
Sorafenibin osuus on noin 70 - 85% vakaan tilan plasmassa kiertävistä analyytteistä. Sorafenibin metaboliitteja on tunnistettu kahdeksan, joista viisi on löydetty plasmasta. Plasmassa kiertävän sorafenibin tärkein metaboliitti, pyridiini-N-oksidi, on voimakasin vitro samanlainen kuin sorafenibin. Tämän metaboliitin osuus on noin 9 - 16% vakaan tilan verenkierrossa olevista analyytteistä.
Kun 100 mg sorafenibiliuosta annettiin suun kautta, 96% annoksesta otettiin talteen 14 päivän kuluessa: 77% ulosteessa ja 19% virtsassa glukuronaattimetaboliitteina. Muuttumaton sorafenibi, joka edustaa 51% annoksesta, erittyi ulosteeseen, mutta ei virtsaan, mikä osoittaa, että metaboloitumattoman vaikuttavan aineen erittyminen sappeen voi edistää sorafenibin eliminaatiota.
Farmakokinetiikka tietyillä potilasryhmillä
Väestötietojen analyysi osoitti, että farmakokinetiikan ja iän (enintään 65 vuotta), sukupuolen tai painon välillä ei ole korrelaatiota.
Pediatriset potilaat
Tutkimuksia sorafenibin farmakokinetiikan varmistamiseksi lapsipotilailla ei ole tehty.
Rotu
Farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkittäviä eroja valkoihoisten ja aasialaisten tutkittavien välillä.
Munuaisten vajaatoiminta
Neljässä vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa vakaan tilan sorafenibialtistus oli lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. sorafenibialtistus ja munuaisten toiminta potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta tai lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Tietoja ei ole saatavilla dialyysipotilaista.
Maksan vajaatoiminta
Potilailla, joilla on maksasolukarsinooma (HCC) ja maksan vajaatoiminta arvioitiin Child-Pugh-luokan A tai B (lievästä kohtalaiseksi), altistusarvot olivat vertailukelpoisia ja vaihteluvälillä, joka havaittiin potilailla, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa. Sorafenibin farmakokinetiikka Child-Pugh A- ja B-potilailla, joilla ei ollut HCC: tä, oli samanlainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Ei ole tietoja potilaista, joilla on vaikea (Child-Pugh C) maksan vajaatoiminta. Sorafenibi eliminoituu pääasiassa maksan kautta ja altistus voi lisääntyä tässä potilasryhmässä.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Sorafenibin prekliininen turvallisuusprofiili arvioitiin hiirillä, rotilla, koirilla ja kaneilla.
Toistuvan annoksen toksisuustutkimukset ovat paljastaneet muutoksia eri elimissä (rappeutuminen ja uudistuminen) altistuksissa, jotka ovat pienempiä kuin kliinisissä tutkimuksissa käytetyt annokset (AUC -vertailun perusteella).
Toistuvan annostelun jälkeen nuorille ja kasvaville koirille vaikutuksia luuhun ja hampaisiin havaittiin altistuksissa, jotka olivat pienempiä kuin kliinisissä tutkimuksissa käytetyt annokset. Nämä vaikutukset koostuivat reisiluun kasvulevyn epätasaisesta sakeutumisesta, medullaarisesta hypoplasiasta muutettujen kasvulevyjen läheisyydessä ja muutoksista dentiinin koostumuksessa. Samanlaisia vaikutuksia ei aiheutettu aikuisella koiralla.
Genotoksisuustutkimusten vakio -ohjelma suoritettiin ja positiivisia tuloksia saatiin, kun kromosomaalisten rakenteellisten poikkeavuuksien lisääntyminen havaittiin yhdessä määrityksessä. in vitro nisäkässoluissa (kiinalaisen hamsterin munasarjat) klastogeenisuuden mittaamiseksi metabolisen aktivaation läsnä ollessa. Sorafenibi ei ollut genotoksinen Ames -testissä tai mikrotumatestissä in vivo hiiressä. Valmistusprosessin välituote, joka on läsnä myös lopullisessa vaikuttavassa aineessa (in vitro bakteerisoluissa (Ames -testi)). Lisäksi standardissa genotoksisessa akussa testattu sorafenibierä sisälsi 0,34% PAPE: ta.
Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty sorafenibilla.
Erityisiä eläinkokeita sorafenibilla ei ole tehty hedelmällisyyteen kohdistuvan vaikutuksen arvioimiseksi. Haittavaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen on kuitenkin odotettavissa, koska toistuvan annoksen eläinkokeet ovat osoittaneet muutoksia miesten ja naisten lisääntymiselimissä altistuksissa, jotka ovat pienempiä kuin kliinisissä tutkimuksissa käytetyt annokset (AUC -arvon perusteella). merkkejä rappeutumisesta ja viivästyneestä kivesten, lisäkiveksen, eturauhasen ja siemenrakkuloiden kehittymisestä rotilla Naarasrotilla ilmeni keltarauhasen keskushermosto ja tukos munasarjoissa. Koirilla ilmeni munasarjojen putkimainen rappeuma.
Sorafenibin on osoitettu olevan alkiotoksinen ja teratogeeninen, kun sitä annetaan rotille ja kaneille altistuksissa, jotka ovat pienempiä kuin kliinisissä tutkimuksissa käytetyt annokset. Havaittuja vaikutuksia olivat äidin ja sikiön kehon painon lasku, sikiön resorptioiden määrän lisääntyminen ja ulkoisten ja sisäelinten epämuodostumien lisääntyminen.
Ympäristöriskien arviointitutkimukset ovat osoittaneet, että sorafenib tosylaatti on mahdollisesti pysyvä, biokertyvä ja myrkyllinen ympäristölle.Tietoa ympäristöriskien arvioinnista on saatavilla tämän lääkevalmisteen eurooppalaisessa julkisessa arviointilausunnossa (EPAR) (ks. Kohta 6.6).
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Tabletin ydin:
Kroskarmelloosinatrium
Mikrokiteinen selluloosa
Hypromelloosi
Natriumlauryylisulfaatti
Magnesiumstearaatti
Tabletin pinnoite:
Hypromelloosi
Makrogoli
Titaanidioksidi (E 171)
Punainen rautaoksidi (E 172)
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
3 vuotta.
06.4 Säilytys
Säilytä alle 25 ° C.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
Kartonki, joka sisältää 112 kalvopäällysteistä tablettia (4 x 28) läpinäkyvässä läpipainopakkauksessa (PP / alumiini).
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa mahdollisen riskin ympäristölle.Käyttämätön lääkevalmiste ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Bayer Pharma AG
13342 Berliini
Saksa
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. heinäkuuta 2006
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 21. heinäkuuta 2011
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
05/2014
