Duchennen lihasdystrofian syy on dystrofiinia koodaavan geenin mutaatio, joka on lihasten terveydelle ja toiminnalle välttämätön proteiini.
Duchennen lihasdystrofia alkaa ilmetä ensimmäisinä elinvuosina ja vaikuttaa raajojen päälihasten toimintaan; tästä hetkestä lähtien potilaiden tila huononee hitaasti mutta vähitellen: lapsuuden aikana se pakottaa heidät pyörätuoliin ja murrosiän ja aikuisuuden alkamisen välillä se aiheuttaa ensimmäiset sydän- ja hengitysvaikeudet, joiden kehittyminen on yleisin kuolinsyy 30 -vuotiaana.
Valitettavasti Duchennen lihasdystrofiaan ei ole vielä parannuskeinoa; sairaat voivat kuitenkin luottaa erilaisiin oireenmukaisiin hoitoihin, jotka voivat lievittää oireita ja pidentää elinajanodotetta.
Lyhyt muistutus genetiikasta
Mikä on DNA?
Solun ytimessä oleva DNA on biologinen makromolekyyli, joka sisältää kaikki tarvittavat tiedot niiden elävien organismien solujen oikeaa kehitystä ja toimintaa varten, joissa se on läsnä.
Mitä ovat kromosomit?
Kromosomit ovat rakenneyksiköitä, joihin DNA on järjestetty.
Jokainen terveen ihmisen solu sisältää 22 paria autosomaalisia (tai ei-sukupuolisia) kromosomeja ja yhden parin sukupuolikromosomeja (nämä ovat X ja Y, miehillä ja kaksi X: ää naisilla).
Yksi 23: n parin kromosomi on äidiltä ja toinen isältä.
Mitä geenit ovat?
Geenit ovat lyhyitä DNA -osuuksia (tai sekvenssejä), joilla on perustavanlaatuinen biologinen merkitys: heistä itse asiassa syntyvät elämän kannalta olennaiset molekyylit: proteiinit.
Jokaisesta geenistä on kaksi versiota, joita kutsutaan alleeleiksi, joista toinen kuuluu äidin kromosomiin ja toinen isän kromosomiin.
Mikä on geneettinen mutaatio?
Se on "geenin muodostavan DNA -sekvenssin muutos.
Tämän muutoksen vuoksi tuloksena oleva proteiini on joko viallinen tai puuttuu kokonaan; molemmissa tapauksissa vaikutukset voivat olla haitallisia sekä sen solun elämälle, jossa mutaatio tapahtuu, että koko organismille.
Duchennen lihasdystrofia: mihin lihaksiin se vaikuttaa?
Duchennen lihasdystrofia vaikuttaa ensin ala- ja yläraajojen vapaaehtoisiin lihaksiin, joilla on jonkin verran yhteyttä runkoon. Taudin tyypillisiä kohteita ovat siis nelipäiset reisilihakset, lonkka- ja pakarat alaraajojen osalta ja deltalihakset, rintakehä, subcapularis yläraajojen osalta.
Myöhemmin DMD ulottuu hengityslihaksiin ja sydänlihakseen, vaikka ne eivät ole aivan vapaaehtoisia lihaksia.
On huomattava, että ensimmäiset lihakset, jotka koskaan kärsivät Duchennen lihasdystrofiasta, ovat alaraajojen lihakset.
Epidemiologia: Kuinka yleistä on Duchennen lihasdystrofia?
Geneettisten mekanismien osalta, joista keskustellaan myöhemmin, Duchennen lihasdystrofia vaikuttaa pääasiassa miehiin ja vain harvoin naisiin.
Epidemiologisten tietojen mukaan yksi jokaista 3 500-6 000 urosta syntyisi DMD: llä.
Lihasdystrofiaa on erilaisia muotoja; Näistä Duchenne on yleisin.
Tiesitkö että ...
Italiassa Duchennen lihasdystrofiaa sairastavilla olisi noin 2 000 ihmistä.
Lisätietoja: Lihasdystrofian tyypit .DMD: stä vastaava mutaatio johtaa dystrofiinin täydelliseen poissaoloon.
Dystrofiini
Dystrofiini on proteiini, joka sisältyy lihaskudoksen muodostaviin soluihin. Se suorittaa erilaisia toimintoja, erityisesti:
- Se yhdistää sarkolemma -nimisen lihaskudoksen kalvon solukalvoon ja solunulkoiseen matriisiin.
- Se säätelee kalsiumionien liikkeitä solun sisällä (HUOM: kalsium on vastuussa lihasten supistumisesta).
Dystrofiinin puuttuessa nämä prosessit epäonnistuvat ja lihassolu kärsii kuolettavasta oksidatiivisesta stressistä.
Duchennen lihasdystrofia: patogeneesi
ShutterstockDystrofiinin puuttumisella on erilaisia seurauksia:
- Kalsiumioni tunkeutuu liikaa sarkolemmaan, mikä aiheuttaa liiallisen veden pääsyn lihassolujen (myosyyttien) mitokondrioihin, jotka "puhkeavat".
- Lihasolujen plasmakalvot muuttuvat hauraiksi ja rikkoutuvat helposti.
Tämä kalvojen hauraus, joka liittyy mitokondrioiden menetykseen, johtaa solunekroosiin. - Edellä kuvatuilla tapahtumilla on selvästi nopeampi aika kuin solumekanismeilla, jotka ovat vastuussa vaarantuneiden myosyyttien korjaamisesta ja korvaamisesta. Tämä johtaa väistämättä tilanteen asteittaiseen pahenemiseen.
- Kuolleiden myosyyttien korvaaminen on sidekudos (tai fibroottinen) kudos- ja rasvasolut. Tätä prosessia korostaa joidenkin lihasten ainoa näennäinen laajentuminen, laajentuminen, jonka asiantuntijat määrittelevät termillä pseudohypertrofia.
Duchennen lihasdystrofia: genetiikka
Duchennen lihasdystrofia on sairaus, joka seuraa X-kytkettyä resessiivistä perintymallia:
- Liittyy X -kromosomiin se tarkoittaa, että tauti riippuu sukupuolikromosomissa X sijaitsevan geenin mutaatiosta;
- Taantuma se tarkoittaa, että vastuullisen geenin molemmat alleelit on mutatoitava patologian ilmenemiseksi.
DMD vaikuttaa pääasiassa miesten sukupuoleen hyvin erityisestä geneettisestä syystä: miehellä on vain yksi X -kromosomi (toinen on Y -kromosomi), joten siinä olevan geenin mutaatio riistää koko organismin salatun proteiinin. naisella puolestaan on kaksi X -kromosomia, ja kun on olemassa geneettisiä sairauksia, joilla on resessiivinen perintö, vain yhden niistä mutaatio ei riitä patologian määrittämiseen (terve kromosomi kompensoi mutatoitunut).
Jotta nainen kärsi Duchennen lihasdystrofiasta, molempien X -kromosomien on oltava mutatoituneita dystrofiinigeenissä: tämä on harvinainen, mutta ei mahdoton tilanne, joka havaitaan noin joka 50 000 naisesta.
Itse asiassa on huomattava, että useista monimutkaisista geneettisistä syistä, joita ei ole kuvattu täällä, DMD voi esiintyä myös joillakin naisilla, joilla on vain yksi mutatoitu X -kromosomi.
Duchennen lihasdystrofia: perintö ja siirto
ShutterstockDuchennen lihasdystrofia voi olla perinnöllinen sairaus; geneettinen sairaus on sairaus, joka johtuu toisen vanhemman (tai jopa molempien) välittämistä mutaatioista.
Useimmissa tapauksissa perinnöllinen DMD laukaisee "terveen miehen ja sairauden terveen kantajan välisen tapaamisen. Mutaatio dystrofiinia koodaavassa geenissä.
Tällaisessa tilanteessa vain mieslapset voivat olla sairaita; tyttäret voivat sen sijaan olla vain terveitä taudin kantajia.
Kaikki tämä tapahtuu edellä selitetystä syystä, joka liittyy molempien sukupuolten X -kromosomien eri määrään.
Tässä on tarkemmin, mitä voi tapahtua, kun terve mies ja terve nainen, joilla on DMD, saavat lapsen:
- THE pojat heillä on 50% mahdollisuus sairastua tai terveenä. He ovat sairaita, jos he perivät mutaation X -kromosomin äidiltään, kun taas he ovat terveitä, jos he perivät X -kromosomin ilman mutaatioita äidiltään.
- The tyttäriä on 50% mahdollisuus olla terve tai terve taudin kantaja. He ovat terveitä, jos he perivät terveen X -kromosomin äidiltä, kun taas he ovat terveitä kantajia, jos he saavat mutaation X äidiltä.
Kuten voidaan nähdä, äidillä on tarkasteltavana olevassa tilanteessa sekä poikien että tyttärien kanssa aina keskeinen rooli.
On huomattava, että perinnöllinen Duchennen lihasdystrofia voi johtua myös sairaan miehen ja sairauden kantajan terveen naisen kohtaamisesta.
Tässä poikkeuksellisessa tilanteessa mieslapsilla on edelleen 50% mahdollisuus olla terveitä tai sairaita (samoista syistä kuin edellisessä tapauksessa), kun taas naispuoliset tyttäret voivat olla terveitä taudin kantajia tai sairaita (kun otetaan huomioon, että isä -tyttäret perivät aina mutaation X, he ovat sairaita, jos saavat myös äidin mutaation X -kromosomin).
Verrattuna ensimmäiseen analysoituun tapaukseen tämä toinen tilanne on selvästi harvinaisempi, mikä osoittaa, että yksi nainen 50 000: sta on syntynyt DMA: lla.
Hankittu Duchennen lihasdystrofia
Vaikka hyvin harvinainen, Duchennen lihasdystrofia voi olla myös sairaus, joka on kehittynyt pian hedelmöittymisen jälkeen, alkion kehityksen aikana, spontaanin mutaation seurauksena.
Tässä tapauksessa puhumme hankitusta Duchennen lihasdystrofiasta.
Hankkituissa DMD -muodoissa vanhemmat ovat molemmat terveitä ja mutaatiotapahtuma on täysin mahdoton.
ja juosta; myöhemmin hän myös kamppailee liikuttaakseen käsiään ja kaulaansa.
Nuoruuden ja aikuisuuden alkamisen välillä heikkous etenee edelleen ja vaikuttaa lähes kaikkiin lihaksiin, mukaan lukien tahattomat hengityksestä ja sydänlihasesta.
On huomattava, että joillekin potilaille kehittyy taudin aikana myös kognitiivisia puutteita ja käyttäytymishäiriöitä.
Lisätietoja: Duchennen lihasdystrofian oireetDuchennen lihasdystrofia: moottorin oireet
Duchennen lihasdystrofian tyypillisiä motorisia ilmenemismuotoja ovat:
- Ensimmäisten vaiheiden viivästyminen (HUOM: sitä voi esiintyä myös terveillä lapsilla);
- Vaikeudet kävellä, juosta, hypätä ja kiivetä portaita alaraajojen lihasten heikkouden vuoksi;
- Kävely heiluu, samanlainen kuin "hanhen" (heiluttava tai kallistuva kävely);
- Yläraajojen ja niskan lihasten hyposthenia;
- Vaikeus nousta maasta. Potilas "kiipeää" itseensä ja tukee yläraajojaan ja polviaan (Gowerin merkki);
- Vasikoiden suurentuminen jo mainitun ilmiön, joka tunnetaan nimellä pseudohypertrofia, vuoksi;
- Lannerangan skolioosi ja hyperlordoosi lonkan taivutuslihasten heikentymisen vuoksi;
- Pitkän liikkumattomuuden aiheuttamat supistukset, joita seuraa nivelsairaudet.
Lapsuuden lopun ja murrosiän alkamisen välillä alaraajoihin vaikuttavat motoriset vaikeudet ovat sellaisia, että ne pakottavat potilaan käyttämään pyörätuolia.
Yleensä 21 -vuotiaana DMD -sairastunut on halvaantunut kaulasta alaspäin.
Duchennen lihasdystrofia: kognitiiviset oireet
Kuten odotettiin, joillekin DMD -potilaille kehittyy kognitiivisia puutteita ja käyttäytymishäiriöitä ajan myötä.
Näihin tiloihin kuuluvat esimerkiksi lukihäiriö, ADHD (tarkkaavaisuushyperaktiivisuushäiriö) ja lyhytaikaiset muistivajeet.
Duchennen lihasdystrofia: komplikaatiot
Tyypillisesti murrosiästä tai myöhäisestä murrosiästä alkaen Duchennen lihasdystrofia ulottuu sydänlihaksiin (sydänlihakseen), mikä johtaa laajentuneeseen kardiomyopatiaan.
Myöhemmin tauti sisältää myös tahattomat hengityslihakset (palleat ja intercostal -lihakset) ja pureskelusta vastaavat lihakset; tämä paheneminen entisestään vain altistaa hengitystieinfektioille (esim. keuhkokuume) ja aiheuttaa myöhemmin hengitysvajeita.
On huomattava, että tällä välin esiintyy myös osteoporoosia (pakotetun liikkumattomuuden vuoksi) ja ruoansulatuskanavan ongelmia (ummetus), jotka liittyvät suolen sileiden lihasten toiminnan menetykseen.
Kardiomyopatia ja hengitysvaikeudet etenevät kuolemaan: yleensä itse asiassa kuolema potilailla, joilla on Duchennen lihasdystrofia, johtuu sydän- ja hengityselinten komplikaatioista.
Useimpien potilaiden kuoleman ikä on noin 30 vuotta.
(lääkärintarkastus);Kreatiinikinaasin mittaus
Veri sisältää entsyymiä, kreatiinikinaasia (CK tai CPK).
DMD -potilailla havaitaan olevan erittäin suuria kreatiinikinaasiannoksia, 10–100 kertaa normaalia suurempia.
Veren kreatiinikinaasipitoisuuksien mittaaminen on hyödyllistä tunnistettaessa lihaksiin vaikuttava epänormaali tila, mutta se ei ole kovin spesifinen: DMD: n lisäksi useat muut olosuhteet aiheuttavat CK: n merkittävän nousun.
Lihasbiopsia
Lihasbiopsia on yleensä seuraava vaihe kreatiinikinaasitestin jälkeen. Lihaskudosnäytteen analyysi mahdollistaa itse asiassa sen muodostavien solujen tutkimisen, lihaskuitujen tilan arvioinnin ja dystrofiinipitoisuuksien määrittämisen.
Lihaspalan poistaminen sisältää pienen leikkauksen paikallispuudutuksessa.
Lihasbiopsia DMD -potilaalla: analyysien tulokset
- Täydellinen dystrofiinin puuttuminen (alhaiset tasot luonnehtivat muita lihasten dystrofian muotoja).
- Fibro-rasvakudoksen läsnäolo lihaksen sijasta (merkki pseudohypertrofiasta).
- Lihaskuidut rappeutuvat.
Elektromyografia
Elektromyografia on diagnostinen toimenpide, jonka tarkoituksena on arvioida niiden toimintaa kontrolloivien lihasten ja perifeeristen hermojen terveyttä.
Tämä testi perustuu elektrodien, neulaelektrodien ja elektromyografiksi kutsutun instrumentin käyttöön. Tämän testin avulla voimme analysoida lihasten toimintaa hermostimulaatioina.
Ihmisillä, joilla on Duchennen lihasdystrofia, elektromyografia osoittaa, että lihakset eivät reagoi hermoimpulsseihin kuten normaaleissa olosuhteissa.
Elektromyografia auttaa diagnosoimaan DMD: tä, koska se erottaa lihasten toimintahäiriöistä (kuten lihasdystrofioista) johtuvat patologiat hermostollisista sairauksista, joilla on vaikutuksia lihakseen (esim. Motoriset neuronitaudit).
Geneettinen testi
Yksilön kromosomiprofiilin geneettisen analyysin avulla voidaan tunnistaa kaikki kromosomeihin vaikuttavat geneettiset mutaatiot.
Kromosomiprofiilin geneettinen testi on yleensä diagnostinen tutkimus, joka vahvistaa Duchennen lihasdystrofian esiintymisen tai puuttumisen.
Geneettinen arviointi voidaan suorittaa paitsi synnytyksen jälkeisessä vaiheessa (syntymän jälkeen) myös ennen syntymää (synnytystä edeltävä).
Synnytyksen jälkeistä testiä varten verinäyte ja verinäytteen myöhempi analyysi riittävät; synnytystä edeltävässä testissä on kuitenkin kaksi mahdollisuutta: sikiön DNA (jolla on pieni virhemarginaali) ja lapsivesivesinäytteen analyysi lapsivesikeskuksen tai CVS: n kautta (pieni abortin riski).
Fysioterapia, motorinen aktiivisuus ja ortopediset apuvälineet
Fysioterapia ja säännöllinen motorinen toiminta ovat välttämättömiä lihasten surkastumisen ja heikentymisen hidastamiseksi.
Potilaan rohkaiseminen liikkumaan, ilmeisesti niin pitkälle kuin mahdollista, vahvistaa lihaksia ja ehkäisee (tai ainakin lykkää) joitakin komplikaatioita; liikunta itse asiassa vastustaa osteoporoosia, ummetusta ja skolioosia.
Jatkuva fysioterapia, asentokasvatus ja ortopedisten apuvälineiden käyttö säilyttävät ainakin osittain nivelten, jänteiden ja lihasten liikkuvuuden.
Muista se ...
Kun alaraajojen lihasten toiminta on täysin vaarassa, DMD -potilas on pyörätuolissa.
DMD: n läsnä ollessa kortikosteroidien käyttö voi auttaa ylläpitämään potilaan lihasmassaa ja voimaa.
Duchennen lihasdystrofiaa sairastavilla potilailla yleisesti käytettyjä kortikosteroideja ovat prednisoloni ja deflatsakortti.
Komplikaatioiden hoito ja ehkäisy
Kun DMD vaikeuttaa sydämen ja hengityslihasten terveyttä, potilas tarvitsee lääkkeitä laajentuneen kardiomyopatian hallitsemiseksi, kannettavaa hengityslaitetta mekaanista ilmanvaihtoa varten ja joskus sydämentahdistinta.
Lisäksi aina kun tauti on saavuttanut tämän vaiheen, lääkärit suosittelevat influenssarokotteen ja pneumokokkirokotteen hankkimista, jotta voidaan estää DMD -potilaiden yleisimmät hengitystieinfektiot.
Vaikean skolioosin esiintyessä tarvitaan leikkaus; sama pätee, kun pureskelutoiminta on täysin heikentynyt (gastrostomia).
Rokotteet:
- Anti-flunssa
- Pneumokokki
Säännölliset tarkastukset:
- Keuhkojen toiminnan testi
- Veren happitaso.
Lääkkeet kardiomyopatian hoitoon:
- Beetasalpaajat;
- Diureetit;
- ACE: n estäjät.
Säännölliset tarkastukset:
- EKG;
- Echokardiogrammi;
- Ultraääni.
Lääkkeet:
- Laksatiivit ummetusta vastaan.
Leikkaus:
- Gastrostomia potilaille, joilla on pureskelu- ja nielemisvaikeuksia.
Voit tehdä luistasi "vahvempia":
- D -vitamiinin ja kalsiumin antaminen;
- Altistuminen auringonvalolle.
Leikkaus:
- Lonkan taivuttajan tenotomia;
- Erityisesti jänteiden venytys. tuo achilleo
Hyväksytyt lääkkeet Duchennen lihasdystrofiaan
- Vuonna 2014 EMA (Euroopan lääkevirasto) hyväksyi Atalurenin, lääkkeen, jonka on osoitettu parantavan kystistä fibroosia ja Duchennen lihasdystrofiaa sairastavien potilaiden oireita.
On huomattava, että Atalurenin vaikutukset DMD -potilaaseen ovat havaittavissa vasta, kun kohde pystyy vielä kävelemään.
Ataluren ei ole juuri hyväksytty lääke Duchennen lihasdystrofiaan. - Vuonna 2016 Yhdysvalloissa FDA (Elintarvike- ja lääkevirasto) hyväksyi ensimmäisen erityisen lääkkeen Duchennen lihasdystrofiaa vastaan: se on Exondys 51, joka tunnetaan myös nimellä eteplirsen.
Tämä lääke näyttää kykenevän edistämään dystrofiinin tuotantoa ja vastustamaan siten taudin kulkua.
Exondys 51 on tarkoitettu käytettäväksi vain potilailla, joilla on DMD -muoto, jolle on tunnusomaista dystrofiinigeenin eksonin 51 "muutos", joka vaikuttaa 13%: iin kaikista Duchennen lihasdystrofian tapauksista. - Vuonna 2019 FDA hyväksyi Vyondys 53 (golodirseni) ja Viltepso (viltolarseni), jotka ovat kaksi erityistä lääkettä Duchennen lihasdystrofian hoitoon.
Nämä lääkkeet on tarkoitettu käytettäväksi vain potilailla, joilla on DMD -muoto, jolle on tunnusomaista dystrofiinigeenin eksonin 53 "muutos", joka vaikuttaa 8%: iin kaikista Duchennen lihasdystrofian tapauksista.